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概述

藥學(xué)上的吹灌封工藝由塑料容器的成型和無(wú)菌溶液灌裝系統(tǒng)組成，而塑料容器的成型是采用吹模或真空成模將藥用級(jí)聚合物擠壓而成的。聚合物顆粒通過(guò)隔熱螺旋擠壓器連續(xù)地加人機(jī)器的料斗中。在擠壓器中聚合物經(jīng)高溫（一般大于160°C） 高壓（350bar以上）被熔化。然后通過(guò)模圈和針形裝置擠出形成熔融聚合物兩端開(kāi)口的軟管，稱為坯料。將它保存在無(wú)菌空氣中，無(wú)菌空氣由無(wú)油壓縮空氣通過(guò)無(wú)菌過(guò)濾器送人坯料的中心部位。坯料由坯料鉗固定在位置上，有些機(jī)器上坯料鉗也用來(lái)對(duì)其進(jìn)行封底。模具裝置分成兩部分然后移動(dòng)至坯料上方并靠近在其周圍。通過(guò)模型中的真空孔使其成模。成型的塑料用熱刀片將連續(xù)擠出的坯料切斷，然后在模具和灌注上位來(lái)回移動(dòng)。灌裝心軸由一套灌裝針尖組成，它們固定在保護(hù)性的層流中;在灌裝機(jī)器中這是很小的一個(gè)區(qū)域，通常在該區(qū)域送人無(wú)菌過(guò)濾空氣。當(dāng)模具在層流下時(shí)，灌裝針?lè)诺瓦M(jìn)入部分成型容器的頸部，灌裝液注人容器完成灌裝。心軸隨后回到保護(hù)的層流中，容器由第二套模具裝置封口（頂封），使吹灌封系統(tǒng)中容器形成頸部并密封。整個(gè)周期只需幾秒鐘的時(shí)間，因此開(kāi)口容器最小限度地暴露在周圍潔凈的房間或?qū)恿鳝h(huán)境中。模具打開(kāi)，從周圍多余的聚合物中將灌裝好的容器取出來(lái)。然后去除多余的聚合物（通常由特殊的剪切工具進(jìn)行在線處理）。液體制品從儲(chǔ)料罐或容器送料進(jìn)入吹灌封機(jī)器。在接納產(chǎn)品前要用適當(dāng)?shù)姆椒▽?duì)產(chǎn)品流動(dòng)的管路進(jìn)行滅菌，產(chǎn)品用在線滅菌級(jí)過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾。通常產(chǎn)品流水線上無(wú)菌過(guò)濾不只一次。

灌裝環(huán)境

無(wú)菌吹灌封機(jī)器置于特定的潔凈區(qū)域中，粒徑0.5μm或更大（或相等）的顆粒等級(jí)在靜止?fàn)顟B(tài)低要求要達(dá)到

M5.5 （美國(guó)聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)2 0 9 E ）或更高。新一代的吹灌封機(jī)器可以在明顯降低的粒子水平環(huán)境中操作。局部灌裝環(huán)境或?qū)恿鳎懈叩牡燃?jí)，粒徑0.5μm或更大的顆粒等級(jí)低要達(dá)到M3.5 （美國(guó)聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209E）。

在機(jī)器靜止?fàn)顟B(tài)下，總顆粒水平應(yīng)該滿足所要求的規(guī)定并用激光粒子計(jì)數(shù)器（或其他合適的裝置在規(guī)定的時(shí)間間隔內(nèi)進(jìn)行測(cè)量以表明一直能符合要求）。但是，操作中可存活的污染程度是重要的。對(duì)可存活的污染物進(jìn)行微生物監(jiān)測(cè)須與正常動(dòng)態(tài)活動(dòng)的常規(guī)生產(chǎn)一致。和傳統(tǒng)的無(wú)菌灌裝一樣，潔凈區(qū)域內(nèi)的可存活的污染物應(yīng)該用有效的常規(guī)清潔、消毒方案以及采用由經(jīng)培訓(xùn)人員的潔凈室操作來(lái)加以控制。吹灌封技術(shù)有其操作*性，可以使?jié)崈魠^(qū)內(nèi)的人員不必一直在場(chǎng)。但是，操作者需進(jìn)入該區(qū)域啟動(dòng)機(jī)器并在必要時(shí)做一些常規(guī)調(diào)整以維護(hù)機(jī)器。一些歐洲論壇要求，進(jìn)人M5.5 （FS209E） 等級(jí)潔凈室穿著潔凈服的標(biāo)準(zhǔn)，同樣也適合較高等級(jí)潔凈室M3. 5 的要求。

基于以往的生產(chǎn)操作數(shù)據(jù)，應(yīng)該建立和用文件證明常規(guī)的微生物環(huán)境監(jiān)測(cè)程序，以表明其能一直符合規(guī)定，同

時(shí)也對(duì)整個(gè)的趨勢(shì)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。通常潔凈室的監(jiān)測(cè)方法包括定量空氣監(jiān)測(cè)和表面監(jiān)測(cè)。對(duì)于提供與長(zhǎng)時(shí)間操作（暴露時(shí)間長(zhǎng)達(dá)4 h ）有關(guān)的數(shù)據(jù)，用放置玻璃平板進(jìn)行半定量空氣監(jiān)測(cè)是有用的潔凈室內(nèi)可存活污染物的推薦限度（非吹灌封方法所*）?？梢砸貌煌闹笇?dǎo)原則，包括現(xiàn)行的美國(guó)藥典（U S P ） 和指導(dǎo)編號(hào)9 1 /356/EEC文件（對(duì)藥品生產(chǎn)商和批發(fā)商的M A C 指導(dǎo)原則1997，附錄1 ） （表1）。應(yīng)根據(jù)操作數(shù)據(jù)和技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)定警報(bào)和采取行動(dòng)的級(jí)別。

表1 歐洲藥典和美國(guó)藥典對(duì)潔凈室微生物限度的指導(dǎo)原則

局部灌裝區(qū)層流也應(yīng)該進(jìn)行監(jiān)測(cè)。雖然在操作時(shí)禁止進(jìn)人這些區(qū)域（也是極其危險(xiǎn)的），但仍然需要在靜態(tài)條件下（如在一批產(chǎn)品結(jié)束時(shí)）對(duì)可存活的和不可存活的污染物進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在操作過(guò)程中安裝遠(yuǎn)程控制手段來(lái)取樣也是可行的。

途徑

如上所述，對(duì)于無(wú)菌的吹灌封方法，容器的灌裝是在無(wú)菌過(guò)濾空氣的層流中進(jìn)行的。但是，在容器制成和灌裝

之間有一段非常短的時(shí)間，此時(shí)，開(kāi)口的容器以坯料的形式轉(zhuǎn)移到灌裝位置，恰好使容器暴露于潔凈室的環(huán)境中。因此，在這段移動(dòng)的時(shí)間里，就有可能使周圍環(huán)境中的污染物進(jìn)人容器。在形成坯料過(guò)程中使用的空氣通常是無(wú)菌過(guò)濾空氣。如果不是這樣，非無(wú)菌空氣就可能在坯料形成時(shí)進(jìn)人其中。在簡(jiǎn)單的實(shí)際試驗(yàn)中可以證明肉湯灌裝單元（總共超過(guò)44 0 0 0 ）在高污染的環(huán)境中生產(chǎn)數(shù)日，其結(jié)果仍然是無(wú)菌的。為了達(dá)到在通常條件下產(chǎn)生的污染程度，可通過(guò)頻繁的人員活動(dòng)來(lái)污染環(huán)境（盡管總體上增加了污染程度）。在用高濃度個(gè)體霧化的枯草桿菌孢子人工污染的環(huán)境中進(jìn)行更多的控制研究，在研究中，環(huán)境達(dá)到一定污染程度，會(huì)導(dǎo)致肉湯灌裝單元的污染。所以在周圍環(huán)境污染程度為lcfu/m3 時(shí)，推斷結(jié)果是污染率應(yīng)控制在4000000 中只有一個(gè)單位。

空氣污染物進(jìn)人吹灌封容器屮的途徑可以用六氟化硫（sf6） 示蹤氣體進(jìn)行研究[3]。在試驗(yàn)中，將已知濃度的示蹤氣體釋放進(jìn)人放有無(wú)菌吹灌封機(jī)器的潔凈室內(nèi)。示蹤氣體的濃度在充滿吹灌封灌裝單元后進(jìn)行測(cè)量。研究結(jié)論是局部層流空氣可有效地保護(hù)容器。雖然微生物污染物的沉降不是很有代表性，但也是吹灌封容器內(nèi)一些房間空氣的決定性依據(jù)。因此，控制潔凈室環(huán)境污染是非常重要的。對(duì)于吹灌封大規(guī)模模擬（肉湯灌裝）的結(jié)果有效地證明了用經(jīng)適當(dāng)配置和驗(yàn)證的機(jī)器，可以實(shí)現(xiàn)高度無(wú)菌。但是，為了保持高度無(wú)菌，在灌裝環(huán)境中控制微生物污染水平是重要的。

污染

正如用傳統(tǒng)的無(wú)菌灌裝一樣，為了符合制藥G M P 要求，在生產(chǎn)的所有環(huán)節(jié)減小污染是重要的。原料應(yīng)該具有

高質(zhì)量并進(jìn)行微生物污染檢測(cè)。產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中使用的水，應(yīng)該是低生物負(fù)載和高純度的（雖然這種要求依賴于所生產(chǎn)的產(chǎn)品本身特性，但最好使用注射用水）。對(duì)于每批產(chǎn)品在不同的生產(chǎn)階段，應(yīng)建立生物負(fù)載的測(cè)試方法和記錄。雖然這需視生產(chǎn)工藝而定，但至少應(yīng)包括在任何滅菌過(guò)濾前對(duì)大量溶液的生物負(fù)載進(jìn)行分析。應(yīng)該限定非滅菌環(huán)境中大量溶液（通常在混合罐內(nèi)）的最長(zhǎng)使用時(shí)間，以防止生物負(fù)載增加而超過(guò)可接受的水平。此階段的生物負(fù)載檢測(cè)應(yīng)該對(duì)持續(xù)階段最后的樣品進(jìn)行取樣來(lái)獲得在惡劣環(huán)境下的數(shù)據(jù)。

為了準(zhǔn)備好生產(chǎn)機(jī)器，尤其是象現(xiàn)場(chǎng)清洗（CIP） 和在線蒸汽滅菌（S I P ）等相關(guān)活動(dòng)，吹灌封技術(shù)常常會(huì)導(dǎo)致相當(dāng)長(zhǎng)的機(jī)器停機(jī)時(shí)間。為了從完整性和外觀上可以讓人接受正確灌裝容量的藥物劑量，必須對(duì)機(jī)器進(jìn)行初始調(diào)整以滿足連續(xù)生產(chǎn)。因此，一旦調(diào)試完成，就有利于進(jìn)行大批量樣品的灌裝。在整個(gè)液體制備的所有階段，為了更容易保持低生物負(fù)載，常規(guī)方法是將大量產(chǎn)品用滅菌級(jí)過(guò)濾器過(guò)濾后放在已滅菌的容器中。這些已滅菌的溶液隨后就送料進(jìn)人灌裝機(jī)，這樣不會(huì)使微生物水平升高。灌裝機(jī)上靠近灌裝點(diǎn)的部分需要更進(jìn)一步的無(wú)菌過(guò)濾?？赡軙?huì)在進(jìn)一步過(guò)濾前的灌裝階段裝一個(gè)取樣裝置。在長(zhǎng)時(shí)間的批量生產(chǎn)中，這會(huì)在過(guò)濾最終階段前給出數(shù)據(jù)以確認(rèn)產(chǎn)品的低（或零）生物負(fù)載。 吹灌封容器是用未加工過(guò)的高級(jí)聚合物粒子制成的，就容器的滅菌而言，已對(duì)擠壓工藝的破壞性進(jìn)行了研究，在驗(yàn)證部分對(duì)最近的研究結(jié)果進(jìn)行了討論。聚合物粒子的生物負(fù)載試驗(yàn)是為了建立生物負(fù)載的底線數(shù)據(jù)。如果加工存儲(chǔ)得當(dāng)，未加工過(guò)的聚合物應(yīng)該是低生物負(fù)載的。

設(shè)備維護(hù)與維持
為了在高度可信的無(wú)菌條件下生產(chǎn)無(wú)菌藥品，由有經(jīng)驗(yàn)的、經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的、對(duì)技術(shù)和無(wú)菌操作了解的人員來(lái)操作設(shè)備是至關(guān)重要的。由于技術(shù)的特性，機(jī)器運(yùn)行過(guò)程中操作者的干預(yù)是有限制的，但是，吹灌封機(jī)器很復(fù)雜，一些操作者在正常生產(chǎn)中必須時(shí)刻在場(chǎng)。為了弄清楚在批量生產(chǎn)中哪些活動(dòng)是禁止的，哪些是允許的，必須用文件清楚地規(guī)定出來(lái)。例如，如果發(fā)生像在滅菌產(chǎn)品通道或在與灌裝區(qū)域直接相鄰的區(qū)域內(nèi)需立即修正的操作錯(cuò)誤，通常都是被禁止的，因?yàn)樗鼈儠?huì)導(dǎo)致終止批量產(chǎn)品的生產(chǎn)，而像坯料和灌裝容量調(diào)整之類的操作屬于機(jī)器正常操作，是被允許的。雖然應(yīng)該有為這些操作提供文件證明的程序化方法，但它們可能是機(jī)械程序。根據(jù)對(duì)所生產(chǎn)產(chǎn)品可能產(chǎn)生的影響，應(yīng)該對(duì)操作干預(yù)進(jìn)行分類，只有那些對(duì)產(chǎn)品無(wú)菌性沒(méi)有危險(xiǎn)的操作才能在操作中被允許。對(duì)于所有的機(jī)器，為了在低限度的操作活動(dòng)下使機(jī)器運(yùn)行有效，吹灌封機(jī)器必須適當(dāng)維護(hù)。應(yīng)該有一套備有文件證明的保護(hù)性維護(hù)程序，并應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明與所有機(jī)器組成部分和相關(guān)系統(tǒng)以及服務(wù)進(jìn)行維護(hù)相適的次數(shù)。維護(hù)應(yīng)該保證所有活動(dòng)部分充分潤(rùn)滑（但不要過(guò)度），在常規(guī)間歇中將過(guò)量的潤(rùn)滑劑除去以保持機(jī)器的清潔?；顒?dòng)部分之間的摩擦，尤其是軟管和固定管道部件，可能是吹灌封機(jī)器的一個(gè)問(wèn)題，這樣會(huì)引起不希望有的粒子產(chǎn)生和裂縫，從而導(dǎo)致額外的維護(hù)和停機(jī)時(shí)間。在固定的時(shí)間間隔內(nèi)應(yīng)該對(duì)活動(dòng)部件進(jìn)行檢查以避免磨損，同時(shí)要檢查的還應(yīng)包括更換常規(guī)的封條，新舊封條應(yīng)一致。

冷卻系統(tǒng)是容器形成時(shí)不可少的部分，它用來(lái)冷卻模具。如果可以的話，也可以用來(lái)冷卻坯料。冷卻劑雖然不直接和產(chǎn)品通路接觸，但和容器靠得很近，機(jī)器維修需防止冷卻劑的泄漏。冷卻系統(tǒng)易受到微生物污染，通常應(yīng)該將生物負(fù)載量保持可控范圍內(nèi)。冷卻系統(tǒng)應(yīng)該經(jīng)常取樣

并測(cè)試生物負(fù)載量以始終滿足預(yù)先確定的標(biāo)準(zhǔn)。

吹灌封系統(tǒng)的驗(yàn)證
無(wú)菌生產(chǎn)的吹灌封機(jī)器以及相關(guān)的設(shè)備應(yīng)該用衛(wèi)生的產(chǎn)品通路設(shè)計(jì)理念來(lái)建造，在生產(chǎn)線上用衛(wèi)生閥以及最少

的管路連接以方便現(xiàn)場(chǎng)清洗和滅菌。

1 .現(xiàn)場(chǎng)清洗（CIP）

對(duì)于相關(guān)的所有無(wú)菌生產(chǎn)中的機(jī)器，所有與產(chǎn)品接觸的設(shè)備現(xiàn)場(chǎng)清洗是很必要的。這通常包括大容量的混合罐、輸送管和吹灌封機(jī)器本身，也可能會(huì)包括相關(guān)輸送管上固定的管道。進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)清洗驗(yàn)證以建立清洗生產(chǎn)設(shè)備的常規(guī)現(xiàn)場(chǎng)清洗方法，這樣可使隨后生產(chǎn)的產(chǎn)品污染物不超過(guò)預(yù)定的要求，這些污染物會(huì)改變產(chǎn)品的安全性、性質(zhì)、質(zhì)量和純度。通過(guò)在最差產(chǎn)品的生產(chǎn)后（由于其溶解度和活性很難將其清除到可接受水平內(nèi)）進(jìn)行清洗驗(yàn)證來(lái)建立現(xiàn)場(chǎng)清洗工藝規(guī)程?，F(xiàn)場(chǎng)清洗效果的判斷方法包括直接對(duì)與產(chǎn)品接觸的機(jī)器部件上的擦洗物的分析以及沖洗水的分析。當(dāng)確定好擦洗部位后，需要考慮特定設(shè)備的設(shè)計(jì)需要，并且應(yīng)該選擇那些最有可能存在問(wèn)題的部位進(jìn)行分析（如過(guò)濾器外罩或可能引起產(chǎn)品堵塞的部位）

2 .在線蒸汽滅菌（S1P）

在標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)場(chǎng)清洗后，無(wú)菌吹灌封機(jī)器需要進(jìn)行在線蒸汽滅菌。在線蒸汽滅菌周期是通過(guò)設(shè)置在產(chǎn)品流路上固定

位置的熱電偶來(lái)進(jìn)行常規(guī)測(cè)量的。進(jìn)行在線蒸汽滅菌周期的驗(yàn)證以證實(shí)在整個(gè)設(shè)備中達(dá)到了一致的滅菌溫度，保證系統(tǒng)能被有效地滅菌。對(duì)于常規(guī)使用位置驗(yàn)證應(yīng)該判別是否合適，或者證明固定探頭的位置是否正確。在線蒸汽滅菌的驗(yàn)證一般需要額外的熱電偶和使用生物指示劑（適于濕熱滅菌）。測(cè)試位置應(yīng)當(dāng)包括易于接觸空氣以及冷凝截留的區(qū)域。系統(tǒng)精確的工程輪廓圖可有助于合適的測(cè)試部位的確定并為所選擇的測(cè)試部位提供文件證明。

3. 無(wú)菌灌裝的合格條件

對(duì)無(wú)菌灌裝合格條件，標(biāo)準(zhǔn)的最合適的方法是用肉湯灌裝方法來(lái)確定（或培養(yǎng)基灌裝）。用這種方法，將液體微

生物培養(yǎng)基（通常是最大濃度的通用培養(yǎng)基，如色氨酸大豆肉湯）進(jìn)行灌裝與培養(yǎng)。經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)后，可以檢查其是否受到污染。用這種方法，可以評(píng)價(jià)灌裝過(guò)程中的污染程度。對(duì)于吹灌封工藝的肉湯灌裝污染，沒(méi)有合適限定的、可以被直接轉(zhuǎn)換成可接收標(biāo)準(zhǔn)的無(wú)菌置信水平。盡管認(rèn)為現(xiàn)代的無(wú)菌灌裝技術(shù)如吹灌封可以達(dá)到較高的無(wú)菌保證水平，而且用肉湯灌裝結(jié)果可以反映出來(lái)，并且*技術(shù)的可接受標(biāo)準(zhǔn)，但可接受標(biāo)準(zhǔn)是1/1000的無(wú)菌可信水平，雖然如此，但像吹灌封這樣的現(xiàn)代化無(wú)菌灌裝技術(shù)可以達(dá)到更高的無(wú)菌保證水平（ S A L）。肉湯灌裝應(yīng)該是證明新的吹灌封機(jī)器可使用的主要驗(yàn)證項(xiàng)目，它在產(chǎn)品生產(chǎn)前進(jìn)行，用來(lái)證明其能無(wú)菌加工（通常需要成功進(jìn)行三次連續(xù)的肉湯灌裝），并且應(yīng)該在之后規(guī)定的時(shí)間間隔內(nèi)進(jìn)行再驗(yàn)證。

肉湯灌裝應(yīng)該在能代表正常操作的條件下進(jìn)行。如果與常規(guī)方法有差異，只能按挑戰(zhàn)更大的方法進(jìn)行，而不是

更小的。由于吹灌封技術(shù)的自動(dòng)化水平所限，肉湯灌裝時(shí)要通過(guò)外加手段來(lái)減少容器污染是極其困難的，因此，結(jié)果并不像其他自動(dòng)化程度低的無(wú)菌生產(chǎn)工藝那樣可依賴操作人員進(jìn)行操作調(diào)整。新設(shè)備應(yīng)包括一些背景環(huán)境的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。在肉湯批量灌裝過(guò)程中，獲得環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)是很重要的，它可以以此來(lái)證明環(huán)境污染是否在正常水平。在始終具有比常規(guī)批量生產(chǎn)污染水平更低的環(huán)境中得到的肉湯灌裝結(jié)果的正確性才會(huì)受到懷疑。批量生產(chǎn)、存儲(chǔ)以及轉(zhuǎn)運(yùn)應(yīng)該根據(jù)常規(guī)工藝規(guī)程以及由相同操作員進(jìn)行。機(jī)器應(yīng)像往常那樣清洗和滅菌，盡管通常用過(guò)度滅菌周期來(lái)進(jìn)行滅菌，但我們應(yīng)該選擇部分滅菌（盡管仍然符合標(biāo)準(zhǔn)滅菌參數(shù)）來(lái)作為最差情況。吹灌封單元灌裝的肉湯一般要滿足所有產(chǎn)品可接受的標(biāo)準(zhǔn)，如灌裝體積、壁的厚度、容器完整度和外觀可接受度。在批量生產(chǎn)的開(kāi)始階段必要的操作人員活動(dòng)比在生產(chǎn)的其他階段有更多可爭(zhēng)論的操作。當(dāng)機(jī)器安裝調(diào)試及一批產(chǎn)品正式開(kāi)始生產(chǎn)時(shí)，常規(guī)生產(chǎn)的產(chǎn)品由于其灌裝體積、外觀以及其他缺陷常會(huì)被廢棄。但是，在肉湯灌裝時(shí)，為了證明開(kāi)始階段的活動(dòng)并沒(méi)有影響產(chǎn)品的無(wú)菌狀態(tài)，保留所有開(kāi)始階段的樣品并進(jìn)行培養(yǎng)是一種很好的習(xí)慣（除了泄漏的產(chǎn)品）。這些樣品應(yīng)該與隨后符合可接受標(biāo)準(zhǔn)的樣品分開(kāi)，并貼上相應(yīng)的標(biāo)簽，此外為了獲得更多信息，保留并培養(yǎng)那些肉湯灌裝過(guò)程中（排除泄漏產(chǎn)品）的不合格品可能是有用的。這些產(chǎn)品也應(yīng)該與合格產(chǎn)品分開(kāi)并各自貼簽。雖然這些樣品在正常生產(chǎn)中會(huì)被剔除，但這些樣品中發(fā)現(xiàn)的微生物污染可能預(yù)示著一個(gè)需要注意的問(wèn)題。

像常規(guī)生產(chǎn)那樣，在肉湯灌裝過(guò)程中，操作人員的活動(dòng)是必需的。但是，為了證明產(chǎn)品無(wú)菌不受影響，多余的

一些活動(dòng)可包括所有被允許的活動(dòng)。這些干預(yù)措施應(yīng)該是有計(jì)劃的并且要用文件來(lái)證明。肉湯灌裝的頻率和數(shù)量必須明確規(guī)定。灌裝數(shù)量通常是根據(jù)檢測(cè)微生物污染可接受的低發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)概率而定的。有關(guān)這方面已出版了表格[4]，但吹灌封操作者必須根據(jù)其特定設(shè)備、常規(guī)產(chǎn)品批量以及操作來(lái)決定肉湯灌裝的數(shù)量及頻率。對(duì)于高速吹灌封機(jī)器，灌裝常規(guī)產(chǎn)品批量超過(guò)100 000單位，與傳統(tǒng)無(wú)菌灌裝線相比，這樣的肉湯灌裝批量是相對(duì)較大的，也是既可行又合適的。肉湯灌裝單位的內(nèi)表面應(yīng)該潤(rùn)濕，這樣可保證獲取肉湯中任何可能的污染。這通常在培養(yǎng)前或培養(yǎng)中，通過(guò)攪拌和倒置產(chǎn)品來(lái)達(dá)到潤(rùn)濕。培養(yǎng)時(shí)間和溫度應(yīng)使常規(guī)分離的大部分肉眼可見(jiàn)的微生物生長(zhǎng)可以被檢測(cè)到。這可以用接種低濃度藥典規(guī)定的陽(yáng)性對(duì)照來(lái)進(jìn)行常規(guī)證明。我們期望通過(guò)另外的試驗(yàn)來(lái)證

明，所選的培養(yǎng)時(shí)間和溫度會(huì)促進(jìn)取自機(jī)器操作環(huán)境中的分離菌生長(zhǎng)。制藥吹灌封操作者聯(lián)盟推薦培養(yǎng)條件為在

25?32°C時(shí)培養(yǎng)14d。

1998年，制藥吹灌封操作者聯(lián)盟在調(diào)查時(shí)將不同吹灌封使用者的肉湯灌裝數(shù)據(jù)匯編成冊(cè)。這些結(jié)果以及較新的

數(shù)據(jù)可見(jiàn)表2。

表2 吹灌封系統(tǒng)肉湯灌裝數(shù)據(jù)

部分培養(yǎng)基的灌裝是整個(gè)生產(chǎn)批量，單個(gè)批量要灌成千上萬(wàn)支樣品。除了表中的數(shù)字以外，1 500 0 0 0份樣品中只能有1瓶受到污染。很明顯，在通常情況下進(jìn)行非常大量的肉湯灌裝是不切實(shí)際的，但是如果生產(chǎn)的是非防腐產(chǎn)品，在可行的條件下，批量產(chǎn)品后不對(duì)機(jī)器進(jìn)行清洗和滅菌直接進(jìn)行肉湯灌裝是一種好的方法。在培養(yǎng)基灌裝中假設(shè)其表現(xiàn)出高效性，那么可接受的標(biāo)準(zhǔn)就應(yīng)該根據(jù)實(shí)際可達(dá)到的水平來(lái)定。在標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量的肉湯灌裝中，灌裝產(chǎn)品發(fā)生任何污染都應(yīng)該進(jìn)行調(diào)查。在沒(méi)有找到原因的情況下，甚至是很低程度的污染，都應(yīng)該考慮機(jī)器是否可重新開(kāi)始使用。如果在灌裝機(jī)調(diào)整后（改變了滅菌產(chǎn)品的流路或改變了層流），可能對(duì)生產(chǎn)能力有所影響，那么也應(yīng)該考慮機(jī)器是否可重新開(kāi)始使用。

4. 吹灌封容器

吹灌封容器的形成是一個(gè)不可少的部分，它由藥用級(jí)未加工過(guò)的聚合物顆粒來(lái)制得。近期研究發(fā)現(xiàn)在用孢子

的高生物負(fù)載進(jìn)行挑戰(zhàn)試驗(yàn)時(shí)擠出過(guò)程有破壞性。測(cè)試孢子使用的是干熱滅菌方法中的生物指示劑，枯草桿菌黑

色變種芽孢，它可以耐干熱。用接種了不同水平（2X10?2X 100000個(gè)孢子/g）的聚合物進(jìn)行一系列肉湯灌裝，然

后將肉湯灌裝單位按常規(guī)進(jìn)行培養(yǎng)（2 5 ?32°C，14d）。在接種高水平孢子的聚合物樣品中出現(xiàn)了污染。試驗(yàn)證明了聚合物污染與產(chǎn)品污染的關(guān)系，產(chǎn)品污染不僅與聚合物的污染程度有關(guān)而且還與污染物對(duì)干熱滅菌的耐受程度有關(guān)（以D 值來(lái)表示）。在與擠出過(guò)程相關(guān)的破壞性的充分證據(jù)下，研究也證明了顆粒中孢子的非活性。由于污染物與枯草桿菌孢子相比通常是不耐熱的，未加工過(guò)的藥用級(jí)聚合物顆粒常規(guī)生物負(fù)載試驗(yàn)可以檢測(cè)到每克聚合物中只有較低的數(shù)量或沒(méi)有。使用吹灌封機(jī)器將擠出調(diào)整到擠出物操作溫度的下限進(jìn)行詳細(xì)研究。因此，可以得出這樣的結(jié)論:由于擠出工藝中生物負(fù)載量明顯下降或失活，擠出工藝不易受到污染，這適于灌封容器的無(wú)菌成型。這一點(diǎn)可以通過(guò)常規(guī)肉湯灌裝數(shù)據(jù)得到進(jìn)一步確認(rèn)。

吹灌封容器的封口是自動(dòng)進(jìn)行的，灌裝后由頭模裝置封口，它可將坯料頂部封住。容器和封口的完整性通常在灌裝產(chǎn)品去除多余塑料（除邊）后，在灌裝環(huán)境之外通過(guò)手工或自動(dòng)檢漏方法進(jìn)行檢査。為了使產(chǎn)品泄漏最小，準(zhǔn)確校正模具是很重要的。模子非常細(xì)小的錯(cuò)位可能會(huì)造成生產(chǎn)樣品中極細(xì)小的裂縫，常規(guī)方法很難檢測(cè)到。因此，正確的定模是至關(guān)重要的，用仔細(xì)而有經(jīng)驗(yàn)的目檢?？扇菀椎貦z查出來(lái)。用細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)可很有效地進(jìn)行容器完整性試驗(yàn)。用這種方法，無(wú)菌肉湯灌裝產(chǎn)品在含有高濃度細(xì)菌挑戰(zhàn)的緩沖液（沒(méi)有規(guī)定或指導(dǎo)原則對(duì)用哪種微生物有特殊規(guī)定，但使用廠家分離菌或像假單孢菌屬某些種相對(duì)小的微生物是合理的）中浸泡一段時(shí)（即24h）。然后將產(chǎn)品取出，培養(yǎng)，并檢査挑戰(zhàn)性微生物的生長(zhǎng)。沒(méi)有生長(zhǎng)說(shuō)明藥瓶以及封口是完整的。雖然在常規(guī)條件下進(jìn)行這種試驗(yàn)不切實(shí)際，但這種方法很靈敏，可能是一種不經(jīng)常使用的有效手段。

5. 過(guò)濾

對(duì)于產(chǎn)品和空氣的滅菌，在整個(gè)吹灌封過(guò)程中分別使用親水和親油滅菌級(jí)的過(guò)濾器。過(guò)濾器必須從經(jīng)過(guò)認(rèn)可的

供應(yīng)商處購(gòu)得，并且需要保證符合無(wú)菌級(jí)別過(guò)濾器的法規(guī)要求。通過(guò)認(rèn)可就意味著對(duì)于過(guò)濾器表面在1x107 cfu/cm2低濃度的缺陷短波單胞菌（A T C C 19146） 水溶液挑戰(zhàn)中，過(guò)濾器是具有細(xì)菌截留能力的。

脂溶性的過(guò)濾器不會(huì)直接與樣品接觸，進(jìn)行單獨(dú)的標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌截留試驗(yàn)就足夠了。但是，親水性過(guò)濾器與樣品直

接接觸時(shí)，對(duì)于每種樣品，都需要進(jìn)行另外的驗(yàn)證以證明所選擇的過(guò)濾器用于產(chǎn)品滅菌不會(huì)改變藥品的安全性、性質(zhì)、劑量、質(zhì)量和純度。為了證明特定的藥物類型進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)性試驗(yàn)不會(huì)影響過(guò)濾器的有效性，親水性過(guò)濾器也要進(jìn)行評(píng)價(jià)。通過(guò)細(xì)菌截留試驗(yàn)驗(yàn)證過(guò)濾器，這通常是由濾器生產(chǎn)廠家和吹灌封操作人員共同協(xié)商的，并且試驗(yàn)需要特定的儀器。對(duì)于滅菌液體產(chǎn)品的生產(chǎn)，無(wú)菌的制藥吹灌封技術(shù)在正確操作和安裝下具有高水平的無(wú)菌保證。

結(jié)論

隨著更多專業(yè)技術(shù)的發(fā)展，這項(xiàng)技術(shù)也在不斷地改進(jìn)。然而，為了保持這項(xiàng)技術(shù)可達(dá)到的高標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)可能的

容器污染途徑和減少這些污染途徑的系統(tǒng)操作的認(rèn)識(shí)是很重要的。

參考資料:《制劑技術(shù)百科全書(shū)》第二版第二卷，科學(xué)出版社出版