李 楨 （上海醫(yī)藥工業(yè)研究院 上海200040） 摘要：對(duì)制藥行業(yè)干燥裝置的要求以及噴霧干燥機(jī)、結(jié)晶狀藥物干燥機(jī)、膠塞清洗滅菌干燥機(jī)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)作了介紹。 關(guān)鍵詞：制藥行業(yè)；干燥裝置；要求；結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 1 前言 我國(guó)加入世貿(mào)組織（WTO），是機(jī)遇也是挑戰(zhàn)。以制藥行業(yè)來說產(chǎn)量大、價(jià)格低是優(yōu)勢(shì)，但出口藥品除質(zhì)量指標(biāo)以外，還要由進(jìn)口國(guó)或*的機(jī)構(gòu)對(duì)該藥品的生產(chǎn)過程（包括接觸藥品的設(shè)備）進(jìn)行檢查，符合有關(guān)規(guī)定和要求方可出口。我國(guó)現(xiàn)行實(shí)施的規(guī)范是國(guó)家藥品監(jiān)督局1998年修訂的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及藥品生產(chǎn)管理規(guī)范附錄。上述規(guī)范及附錄已由國(guó)家經(jīng)貿(mào)委醫(yī)藥行業(yè)信息中心于1999年10月匯集于《藥品GMP認(rèn)證》一書中，該書同時(shí)收入了《美國(guó)現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理替代規(guī)范》（CGMP）1998版和《日本藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》1990版[1]。對(duì)于制藥裝備，國(guó)家經(jīng)貿(mào)委中國(guó)制藥裝備行業(yè)協(xié)會(huì)也于2000年1月編刊了《制藥裝備實(shí)施GMP指南》[2]，2000年9月上海醫(yī)藥設(shè)計(jì)院等還在滬召開了“制藥機(jī)械GMP技術(shù)宣講會(huì)”，探討執(zhí)行新版本《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》以及實(shí)施制藥機(jī)械GMP評(píng)審中心檢測(cè)等相關(guān)事宜，會(huì)議的主要內(nèi)容已經(jīng)刊行[3]。中國(guó)制藥設(shè)備行業(yè)協(xié)會(huì)又于2001年8月編印了《制藥裝備實(shí)施GMP新技術(shù)、新產(chǎn)品信息文集》[4]，文集除收入我國(guó)現(xiàn)行GMP文件外，還對(duì)制藥裝備驗(yàn)證、制藥用水驗(yàn)證、若干制藥及制劑設(shè)備對(duì)GMP的要求作了闡述。 用于醫(yī)藥生產(chǎn)的各種干燥裝置都必須符合GMP（Good Manu facturing Practice縮寫）的有關(guān)要求，其目的是要保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量整批均一，以及不存在積料等。同時(shí)各該設(shè)備還必須達(dá)到可以原位清洗（Cleaning in Place, -CIP）、原位滅菌（Sterilizing in Place, - SIP）要求；對(duì)直接接觸藥品的設(shè)備材質(zhì)也有要求，一般情況下用316不銹鋼；進(jìn)入干燥系統(tǒng)的熱空氣須經(jīng)精密過濾，1 m3空氣中≥0.5μm的塵埃粒子不得超過3500個(gè)，活微生物數(shù)<1[4]。 藥品的干燥根據(jù)不同的性狀和要求，大致可采用下述兩類方法：一類是從水溶液直接噴霧干燥成為顆粒，如鏈霉素、慶大霉素等；另一類是溶液經(jīng)結(jié)晶、過濾后將結(jié)晶物進(jìn)行干燥，對(duì)于熱敏性藥物（如若干生物制劑等）可選用冷凍干燥。那些結(jié)構(gòu)復(fù)雜不易清洗或滅菌的干燥形式，則不能應(yīng)用于藥品的干燥。 2 對(duì)噴霧干燥的要求 2． 1 霧化裝置 噴霧干燥的霧化裝置一般有離心式、壓力式以及氣流式。離心式霧化器其離心盤的傳動(dòng)軸分處干燥室內(nèi)外，防止軸封之細(xì)粒脫落比較困難；壓力式霧化系統(tǒng)其料液要經(jīng)過高壓泵壓送，運(yùn)作時(shí)活塞與缸體的磨擦及連桿的密封都會(huì)影響料液之潔凈。比較之下氣流霧化因霧化用的空氣以及料液在進(jìn)塔之前均可先經(jīng)潔凈過濾，濾除其所夾帶之顆粒（包括細(xì)菌），故而比較適宜藥品干燥。尼羅公司從1996年開始改用氣流霧化來噴干藥品[5]。 2．2 料液及霧化用壓縮空氣的過濾 噴干前的料液在引入噴塔之前應(yīng)經(jīng)0.3μm的微孔膜過濾；霧化用壓縮空氣在經(jīng)微孔膜過濾之前還應(yīng)將其所夾帶之油、水先行去除。 2． 3 熱空氣 熱空氣源自大氣，所夾帶塵粒等的數(shù)量較多，而且流量大；加熱后溫度要求達(dá)到140℃以上，加熱器在運(yùn)轉(zhuǎn)中會(huì)剝落顆粒。為此，熱空氣過濾系統(tǒng)應(yīng)按照熱空氣溫度要求來考慮，開發(fā)出能耐溫耐久長(zhǎng)期運(yùn)轉(zhuǎn)的空氣過濾器[6]。 2． 4 干燥產(chǎn)品的送出 在干品的排出口周圍要用潔凈空氣保護(hù)，以防周圍環(huán)境的塵埃或雜物混入干燥產(chǎn)品。 無菌噴霧干燥流程見圖1[7]。 圖1 無菌噴霧干燥流程 1-空氣預(yù)過濾器；2-鼓風(fēng)機(jī)；3-翅片加熱器；4-調(diào)風(fēng)閥；5-電加熱器；6-中效過濾器；7-過濾器；8-噴霧器； 9-旋風(fēng)分離器；10-脈沖袋濾器；11- 5升成品工作臺(tái)；12-超凈工作臺(tái)；13-空壓機(jī)；14-貯氣罐；15-空氣后冷卻器；16-集霧器；17-旋風(fēng)分離器儲(chǔ)水罐；18-空氣過濾器；19-蒸汽過濾器；20-濃縮液貯罐；21-微孔膜過濾器； 22-轉(zhuǎn)子流量計(jì)；23-無鹽水貯罐 3 結(jié)晶狀藥物的干燥 結(jié)晶狀藥物的干燥，除了結(jié)晶工序嚴(yán)格要求無菌、無雜外，干燥過程也嚴(yán)格要求無菌。zui早多采用真空烘箱，但干燥速度慢，干燥箱不易清洗，現(xiàn)基本上已改用回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)。近年來國(guó)外已推出一種結(jié)晶—過濾—干燥聯(lián)合機(jī)，簡(jiǎn)稱“三合一”機(jī)。另外，還有一種將藥物在結(jié)晶設(shè)備中結(jié)晶以后連同母液一并送入“過濾—洗滌—干燥”聯(lián)合機(jī)中處理的系統(tǒng)，也稱“三合一”機(jī)。 3． 1 回轉(zhuǎn)真空干燥器 回轉(zhuǎn)真空干燥器的器身為圓形，兩頭為錐體，中部有二懸軸用以支撐器身，并起著連接真空伸出管及熱水進(jìn)出管路的作用。 20世紀(jì)80年代初為華北制藥廠青霉素干燥取代真空干燥箱，開發(fā)研制了此種裝置[8]，重點(diǎn)解決了二懸軸的同心度（軸端跳動(dòng)量<0.01mm）問題以及固定的真空引出管與旋轉(zhuǎn)軸之間的原位清洗（CIP）與原位滅菌（SIP）問題。此外還配套了可在真空下回收蒸發(fā)溶劑的低溫冷凝器。該裝置已在醫(yī)藥行業(yè)獲得了推廣，其中福州抗菌素廠采用該機(jī)型已于1985年通過美國(guó)FDA的GMP驗(yàn)證。 在雙軸回轉(zhuǎn)真空干燥器的基礎(chǔ)上又開發(fā)了單軸型回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)，即由單一轉(zhuǎn)軸支承器身，使器身留在無菌區(qū)而將傳動(dòng)系統(tǒng)移至無菌區(qū)以外。從結(jié)構(gòu)上實(shí)現(xiàn)了傳動(dòng)軸、真空引出管、加熱用水進(jìn)出管路的同軸化。此種形式也將獲得廣泛使用。 圖2 雙錐形回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)流程 3．2 三合一機(jī) ⑴ 結(jié)晶—過濾—干燥三合一機(jī) 此種三合一機(jī)可將母液送入器內(nèi)完成結(jié)晶過程，結(jié)晶后再行過濾與干燥。為了防止結(jié)晶在過濾網(wǎng)下方析出，故設(shè)計(jì)成器身可180°轉(zhuǎn)動(dòng)。在結(jié)晶階段可將器身轉(zhuǎn)至濾網(wǎng)在上；結(jié)晶完成后轉(zhuǎn)180°，使濾網(wǎng)在下，開始過濾。中間有可伸降之?dāng)嚢杵?，分別用于結(jié)晶過程的攪拌以及過濾階段的壓平濾層和干燥階段的翻動(dòng)濾餅層。槳葉中也設(shè)有加熱介質(zhì)通道，以提高干燥速度。 ⑵ 過濾—洗滌—干燥三合一機(jī) 采用此種裝置時(shí)，結(jié)晶需在結(jié)晶罐中進(jìn)行。結(jié)晶完成后再輸入此機(jī)進(jìn)行過濾，過濾后再注入洗滌液并利用攪拌裝置進(jìn)行充分洗滌，然后再過濾，zui后進(jìn)行脫水干燥。 由于物料是在結(jié)晶以后送入器中，設(shè)在下部的濾網(wǎng)可以截留晶體，因此器身可以不作180°旋動(dòng)，簡(jiǎn)化了結(jié)構(gòu)。干燥結(jié)束后，產(chǎn)品由設(shè)在濾網(wǎng)以上的器壁開孔處排出，攪拌器槳葉對(duì)物料的排出可起助推作用?，F(xiàn)有的幾種品牌，在開孔閥門處雖然也用蒸汽滅菌，但所用蒸汽在閥腔內(nèi)未能達(dá)到滅菌所需的壓力和溫度。 這二種三合一機(jī)都能免除過濾—干燥二個(gè)環(huán)節(jié)因不同設(shè)備而造成的濾餅層的輸送，減少了產(chǎn)品污染的機(jī)會(huì)。 4 膠塞清洗—滅菌—干燥機(jī) 用來封閉無菌粉針劑藥瓶的膠塞雖不是藥物，但與藥物密切接觸，同時(shí)還要承受注射針頭的穿刺，因此有嚴(yán)格的質(zhì)量要求，其干燥后的含水量根據(jù)不同藥物的要求需控制在0.1～ 0.05%以下，而且處理膠塞的批量要和被分裝藥物的批量相對(duì)應(yīng)，以保證均一。 在20世紀(jì)80年代，德國(guó)Huber及意大利Nicumac推出了大致相同的多室水平轉(zhuǎn)筒機(jī)，現(xiàn)國(guó)內(nèi)也有類似產(chǎn)品。其后，德國(guó)SMEJA公司與CIBA—GEIGY制藥廠聯(lián)合開發(fā)了PHAMA—CLEAN型膠塞清洗—滅菌—干燥機(jī)。后者的主要結(jié)構(gòu)是用單軸支承的具有錐頂?shù)膱A筒；另一端是用法蘭連接的橢圓形蓋，其上設(shè)分布板；卸料時(shí)將器身轉(zhuǎn)180°使錐頂向下，通過控制閥逐桶卸出。在清洗、干燥過程中可使器身左右轉(zhuǎn)動(dòng)各45°，以使操作均勻。 在對(duì)比分析幾種國(guó)外機(jī)型的基礎(chǔ)上，上海醫(yī)藥工業(yè)研究院開發(fā)研制了JS型膠塞清洗—滅菌—干燥機(jī)[9]，其結(jié)構(gòu)如圖3。采用單軸支承錐底圓筒型式，將國(guó)外二軟管連接進(jìn)出氣、液及吸入膠塞的結(jié)構(gòu)改進(jìn)為多套管多軸封的結(jié)構(gòu)，使進(jìn)出管道可用固定的不銹鋼管連接，從而使干燥溫度可以提高，滿足了膠塞zui終含水量控制在0.05%的要求。另外，根據(jù)膠塞歇止角大的特點(diǎn)將左右轉(zhuǎn)動(dòng)角度提高到各90°，有助于清洗*及干燥均勻?，F(xiàn)該機(jī)型已在江西東風(fēng)、魯抗、華北制藥廠等投入運(yùn)行。此機(jī)所用清洗用水、蒸汽、干燥用空氣均需經(jīng)潔凈過濾。其流程見圖4。 該機(jī)已經(jīng)通過GMP認(rèn)證并被列為九五推廣項(xiàng)目，運(yùn)轉(zhuǎn)效果也已發(fā)表[10]。 圖3 JS型膠塞清洗滅菌干燥機(jī) 圖4 膠塞清洗、滅菌、干燥機(jī)流程圖 1-真空儲(chǔ)罐；2-真空過濾器；3-冷凝器；4-蒸汽過濾器；5-蒸汽砂芯過濾器；6-自來水過濾器；7-加料器；8-膠塞清洗滅菌干燥器；9-儀表箱；10-空氣貯罐；11-集霧器；12-空氣過濾器；13-翅片加熱器；14-電加熱器；15-無鹽水過濾器； 16-無鹽水貯罐；17- F型耐腐蝕泵 參考文獻(xiàn)： [1] 袁松范，周斌.藥品GMP認(rèn)證[R].國(guó)家經(jīng)貿(mào)委醫(yī)藥工業(yè)信息中心站,1999. [2] 石青.制藥裝備實(shí)施GMP指南[R].國(guó)家經(jīng)貿(mào)委醫(yī)藥司,中國(guó)制藥裝備行業(yè)協(xié)會(huì)，2000. [3] 制藥機(jī)械,2000, （6）. [4] 石青.制藥裝備實(shí)施GMP新技術(shù)新產(chǎn)品信息文集[R].中國(guó)制藥設(shè)備行業(yè)協(xié)會(huì)，2001. [5] Zdzilsaw Pakowski, Arum S Mujumdar.Hand book of Industray Drying.charpter 24.p638. Marcel Dekkor Inc （1995）. [6] 李楨，程蘭田.耐溫空氣過濾器的結(jié)構(gòu)和封裝[J].化工裝備技術(shù), 1985,（4）:14～18. [7] 李楨,等.低能耗無菌噴霧干燥器的研制報(bào)告[J].醫(yī)藥農(nóng)藥工業(yè)設(shè)計(jì),1978,（1）:32～56. [8] 李楨，劉守信，李可求.雙維形迥轉(zhuǎn)真空干燥器[J].化學(xué)世界,1986,27（2）:73～75. [9] 彭瑞洪，李楨.膠塞滅菌干燥聯(lián)合機(jī)的研制[J].制藥裝備,1995,（2）: 8～10. [10] 孫燕，吳金波，彭瑞洪，李楨-140膠塞清洗滅菌干燥聯(lián)合機(jī)組與GMP[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè),2001,32（4）:178～181.