Sample Text注射劑（本文指溶液型注射劑，以下相同）是用注射的方式將藥物直接送入人體血管等部位的無(wú)菌制劑，其起效迅速，尤其是靜脈注射劑，藥物直接入血，它不同于通過(guò)粘膜或皮膚吸收后才能進(jìn)入機(jī)體的給藥制劑，因此對(duì)其質(zhì)量要求更加嚴(yán)格。注射劑總的質(zhì)量要求原則是必須療效確切、用藥安全、藥品穩(wěn)定。但是部分藥物制成注射劑在運(yùn)輸、使用、貯存過(guò)程中當(dāng)條件發(fā)生變化時(shí)發(fā)生了析晶，此類注射劑一旦用于人體，臨床安全性難以保證。因此必須防止注射劑的析晶。
    通常情況下，物質(zhì)的溶解度與溫度成正比。溫度升高，溶解度增加。在常溫下，部分溶解度較低的藥物制成的溶液型注射劑能夠保證澄清的溶液，但當(dāng)貯存溫度降低時(shí)，此類注射劑變成過(guò)飽和溶液，不能長(zhǎng)時(shí)間接觸藥液的瓶體或瓶塞部位由于液體的蒸發(fā)，藥物的微量析出，產(chǎn)生微小晶核，從而導(dǎo)致注射劑析晶、沉淀。曾有試驗(yàn)表明，替硝唑氯化鈉注射液、替硝唑葡萄糖注射液（此兩種注射劑均未加其它輔料）在5℃條件下，放置10天以上，占50％以上數(shù)量析出結(jié)晶。析晶的原因主要是替硝唑在水中微溶，當(dāng)溫度降低時(shí)，替硝唑在注射劑中形成過(guò)飽和溶液，而瓶體或瓶塞上析出的微小藥物晶核，zui終引起注射劑大量析晶。那么，如何防止注射劑析晶？注射劑析晶后如何處理？

    一、優(yōu)化處方組成，選擇合適的貯存條件，是保證注射劑質(zhì)量穩(wěn)定的關(guān)鍵。
    溶解度較低的藥物制成注射劑時(shí)可通過(guò)加入適宜的附加劑，改善藥物的溶解度，以防止注射劑的析晶。此類附加劑包括增溶劑、pH值調(diào)節(jié)劑等。增溶劑主要起增加藥物的溶解度作用，目前常用的增溶劑有吐溫、聚乙二醇等；pH值調(diào)節(jié)劑主要是根據(jù)藥物在不同pH條件下溶解度不同，而選擇合適的pH范圍，增加藥物的溶解度。如何評(píng)估附加劑的種類、用量是否合適？在附加劑符合注射劑的安全性要求前提下，通常處方研究時(shí)應(yīng)進(jìn)行低溫凍溶試驗(yàn)。在化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中已經(jīng)明確了低溫凍溶試驗(yàn)具體操作方法。注射劑進(jìn)行低溫凍溶試驗(yàn)，主要是考察藥物在制成注射劑后，在低溫、凍溶條件下注射劑的穩(wěn)定性。通過(guò)模擬注射劑在運(yùn)輸、貯存、使用過(guò)程中可能會(huì)遇到的較低溫度，檢測(cè)注射劑在此條件下的質(zhì)量是否發(fā)生變化，以此評(píng)價(jià)處方組成的合理性，從而篩選初合理的處方，確保注射劑質(zhì)量的穩(wěn)定。同時(shí)通過(guò)低溫凍溶試驗(yàn)可以為注射劑貯存條件的確定提供參考依據(jù)，避免不合適的貯存溫度引起注射劑的析晶。

    二、注射劑析晶后復(fù)溶溫度的不同，應(yīng)采取不同的處理方法。
    既然由于外界條件改變，主要是溫度降低，引起注射劑析晶，因此當(dāng)溫度升高時(shí)析出的結(jié)晶通常又能重新溶解。復(fù)溶是否*，復(fù)溶后注射劑的質(zhì)量是否符合規(guī)定，可以通過(guò)考察注射劑在一定溫度、一定時(shí)間條件下不溶性微粒的數(shù)量、降解產(chǎn)物的變化等與質(zhì)量密切相關(guān)的指標(biāo)，評(píng)估注射劑的質(zhì)量是否發(fā)生改變，是否仍符合要求。但是注射劑析晶后復(fù)溶溫度不同，又與臨床操作的可行性密切相關(guān)。
    1、有些注射劑在條件變化時(shí)雖然析出了結(jié)晶，但當(dāng)溫度恢復(fù)到室溫時(shí)結(jié)晶就能溶解。
    此類注射劑通過(guò)上述試驗(yàn)證明在室溫條件下能夠自然復(fù)溶，而且復(fù)溶后質(zhì)量符合要求，可以在其藥品說(shuō)明書中將此現(xiàn)象加以注明，并明確具體處理方法。因?yàn)榇朔N復(fù)溶方法在臨床上具有一定的可操作性。目前在已批準(zhǔn)上市的藥品說(shuō)明書中可以見到此種處理方法。
    2、有些注射劑在條件變化時(shí)析出了結(jié)晶，但需要通過(guò)一定的加熱才能使結(jié)晶溶解。
    對(duì)于此類通過(guò)加熱才能使結(jié)晶溶解的注射劑，臨床上不具備可操作性。正如上面所說(shuō)，替硝唑氯化鈉注射液、替硝唑葡萄糖注射液在低溫條件下析晶，而且有試驗(yàn)顯示，在60℃、15分鐘條件下即可使析出的替硝唑結(jié)晶復(fù)溶，并且在60℃條件下2小時(shí)內(nèi)注射劑的質(zhì)量保持穩(wěn)定。理論上說(shuō)，采用60℃、15分鐘使析出的結(jié)晶重新溶解是可行的，但在臨床上由醫(yī)生、護(hù)士進(jìn)行此項(xiàng)工作，無(wú)疑增加了操作困難，并可能因處理的不當(dāng)而產(chǎn)生安全性的隱患。因此，建議此類注射劑應(yīng)嚴(yán)格貯存條件，防止注射劑析出結(jié)晶；或進(jìn)一步完善處方組成，保證此類注射劑不再有析晶發(fā)生。
    綜上，鑒于對(duì)注射劑質(zhì)量要求的嚴(yán)格性，藥品研發(fā)者在其處方工藝篩選的研究中，應(yīng)充分考慮各種可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素，選擇科學(xué)可行的處方工藝，以避免注射劑析晶給臨床用藥帶來(lái)不便或安全性隱患。