關鍵詞：抗粉刺；壬二酸；合成

　　【摘要】 本文以蓖麻油為原料，經(jīng)過皂化、氧化兩步反應合成了壬二酸，該合成工藝使反應條件變得比較溫和，后處理大為簡化，產(chǎn)品純度明顯提高，總收率提高到80％。

　　【關鍵詞】 抗粉刺；壬二酸；合成

　　抗粉刺新藥壬二酸由德國Schering AG公司開發(fā)，于1989年在法國首先上市［1］。壬二酸是一種天然的飽和二羧酸，壬二酸對存在于粉刺皮膚上的各種需氧和厭氧微生物均有良好的抑菌、殺菌活性。局部使用20％壬二酸乳膏可顯著降低受損皮膚表面葡萄球菌和痤瘡丙酸桿菌的濃度［2，3］，并且可減少皮膚油脂自由脂肪酸含量。臨床上主要用于治療（20％壬二酸乳膏）黑頭粉刺、炎性粉刺［4，5］及各種皮膚色素紊亂如黃褐斑、雀斑等［6，7］。大量臨床試驗表明該產(chǎn)品臨床療效顯著，副作用（主要為局部皮膚刺激性）輕微，且為瞬時性［8］。

　　該產(chǎn)品在國外已上市使用多年，國內(nèi)目前只有浙江金華康恩貝生物制藥有限公司取得藥品生產(chǎn)批準文號。究其原因可能為該產(chǎn)品的制備工藝不夠成熟，為此筆者進行了多次試驗研究，zui終取得了相對滿意的結(jié)果。

　　1 工藝設計

　　有關壬二酸合成的研究報道很多，例如用硝酸或臭氧氧化油酸［9］；高錳酸鉀氧化蓖麻油［10］以及以1，9-壬二醛［11］、1，5-環(huán)辛二烯為原料［12］等方法制得。國內(nèi)一般利用文獻［9，10］的方法制備，而國外近年來主要以文獻［11，12］的方法獲得壬二酸，另外，還出現(xiàn)了以煤和工業(yè)廢料為原料獲取壬二酸的報道［13］。綜上所述，國內(nèi)外壬二酸的常用合成路線如下：蓖麻油→CH3（CH2）5CH（OH）CH2CHCH（CH2）7COOH→HOOC（CH2）7COOH［１０］HOC（CH2）7CHO→HOOC（CH2）7COOH［11］1，5-環(huán)辛二烯→→HOOC（CH2）7［12］

　　根據(jù)試驗條件的限制及國內(nèi)原料供應情況，筆者選擇以文獻［10］的方法進行了研究，經(jīng)過多次試驗摸索，雖然遇到了一定的困難，但zui終取得了令人滿意的結(jié)果，對壬二酸的合成工藝進行了諸多改進，使反應條件變得比較溫和，后處理大為簡化，產(chǎn)品純度明顯提高，總收率提高到80％。

　　2 試驗步驟

　　2.1 12-羥基十八烯-［9］-酸的制備 將5g蓖麻油及10ml 95％乙醇加到50ml圓底燒瓶中，攪拌待其相互溶解后向其中加入1g KOH，裝上回流冷凝管，攪拌狀態(tài)下油浴加熱回流4h。用薄層色譜（TLC）監(jiān)測反應終點，反應畢，將桔紅色的反應液冷至室溫，攪拌狀態(tài)下向其中滴加3ml水與1ml濃硫酸，再加入30ml溫水，溶液分為兩層，分液，有機層用2×10ml溫水洗滌得黃色黏液狀油。

　　2.2 1，9-壬二酸的制備 向上步反應得到的黃色黏液狀油中加入由1.3g KOH及32ml水配成的溶液，充分震搖使上部產(chǎn)物（12-羥基十八烯-［9］-酸）與KOH結(jié)合*。在三口瓶中加入12.5g KMnO4及150ml水，攪拌，水浴加熱至KMnO4全溶，撤去水浴，當反應液溫度降至40℃時，劇烈攪拌下將上述有機酸的堿性溶液均勻平穩(wěn)的緩緩滴入其中，混合液溫度隨著有機酸堿性溶液的滴入逐漸升高至 65℃～70℃，顏色逐漸由紫色變?yōu)楹谏?，同時產(chǎn)生大量泡沫。滴畢，溫度開始下降，用水浴保溫使混合液在45℃～55℃繼續(xù)攪拌反應2h，用薄層色譜（TLC）監(jiān)測反應進程。反應畢，撤去水浴，當混合液溫度下降至45℃時，攪拌下向其中緩緩滴入由18ml水與4ml濃硫酸配成的硫酸溶液，然后將三口瓶開口放在電熱套上，空氣浴（100～110℃）煮沸15min，趁熱過濾，濾餅放在100ml燒瓶中，加入40ml水，煮沸5min，趁熱過濾，濾液合并。

　　將濾液減壓蒸餾至近干，敞口將析出的大量白色粉末狀固體在50℃～60℃水浴中保溫放置0.5h，使水分盡量揮發(fā)完，向其中加入50ml甲苯，攪拌狀態(tài)下加熱回流3h，趁熱過濾，濾液濃縮至剩余約15ml時，停止?jié)饪s，室溫放置一夜。抽濾干燥，得類白色粉末狀固體1.4g，熔點86～95℃（文獻產(chǎn)量為0.7～0.8g，熔點95～105℃）［10］。

　　2.3 1，9-壬二酸的精制 將上步所得粗產(chǎn)物用10ml純化水重結(jié)晶，濾液為淡黃色，濾餅為白色粉末狀固體，干燥稱重為1.2g，熔點99～100℃（文獻產(chǎn)量為0.45～0.55g，熔點104～106℃）［10］，其IR、1HNMR、13CNMR及MS與標準圖譜*一致。

　　3 結(jié)果與討論

　　3.1 皂化反應 （1）攪拌下酸化，一方面可使酸化反應充分，另一方面可使酸化反應平穩(wěn)有效地進行，另外，酸化須在室溫下進行，溫度過高則反應易發(fā)生蹦濺現(xiàn)象。（2）與文獻相比，酸化反應所得油層未加干燥劑，原因是此時所得12-羥基十八烯-［9］-酸放置則極易發(fā)生聚合，對產(chǎn)品總收率會產(chǎn)生極大影響?？紤]到下一步氧化反應是在水溶液中進行，所以可不須干燥，直接向下操作。多次試驗表明，這一改動是令人滿意的。

　　3.2 氧化反應 （1）在制備12-羥基十八烯-［9］-酸的堿性溶液時，若不震搖，有機酸與堿液不能有效結(jié)合，對下一步氧化反應不利；若震搖太劇烈，則產(chǎn)生大量的泡沫，所以應該多次平穩(wěn)震搖至無分層現(xiàn)象時為止。（2）氧化及酸化過程中會產(chǎn)生大量泡沫，若控制不適，極易發(fā)生危險，經(jīng)多次試驗摸索得出如下結(jié)論：滴速、攪拌及溫度的控制是解決此問題的關鍵。攪拌不夠劇烈，滴速過快、溫度過高，不但產(chǎn)物往往會因沖料遭受損失，而且往往會引入一些不必要的副產(chǎn)物；溫度過低則又不利于反應的有效進行。多次試驗證明按以上工藝操作可使反應溫和、有效地進行。

　　3.3 后處理 按文獻操作［10］，由于K2SO4與壬二酸在水中的溶解性相似，導致獲得壬二酸精品變得十分困難：按文獻方法操作既影響產(chǎn)品收率，又影響產(chǎn)品純度。經(jīng)過多次重結(jié)晶等類似操作，雖然可使產(chǎn)品收率與文獻收率接近，但卻使后處理變的極其繁瑣，且純度無法達到滿意結(jié)果。經(jīng)過多次試驗摸索，本工藝巧妙的應用甲苯提取，不但克服了以上諸多困難，而且取得了令人滿意的結(jié)果。經(jīng)過多方考證，此方法至今未見有文獻報道。