滴丸的研究始于20世紀(jì)50年代，1956年有用聚乙二醇（PEG）4000為基質(zhì)，以植物油為冷凝劑制備苯巴比妥鈉滴丸的報道，1958年國內(nèi)有人用滴制法制備了地銻鉀滴丸，1968年我國蕓香油滴丸的試制成功揭開了中藥滴丸的序幕。近年來，隨著中藥劑型的不斷發(fā)展，滴丸在中藥劑型中的應(yīng)用也越來越引人注目，成為一種很有發(fā)展前途的中藥新劑型。中藥滴丸劑系中藥經(jīng)過加工提取后，與固體基質(zhì)加熱熔融成溶液、混懸液或乳濁液，再滴入不相混溶的冷凝劑中，由于界面張力作用使液滴收縮并冷凝成固態(tài)而制成的制劑。由于滴丸載藥量小，因此，中藥要制備成滴丸必須要經(jīng)過精制，富集有效成分或有效部位，因而滴丸成分明確，質(zhì)量易于控制。

　　中藥滴丸劑有以下幾個特點：（1）在生產(chǎn)方面，工藝設(shè)備簡單，生產(chǎn)方便，成本低，易于控制質(zhì)量，而且有利于清潔衛(wèi)生及勞動保護(hù)等；（2）在劑型方面，能夠?qū)⒛承┮后w藥物制成固體滴丸，也可通過選用腸溶性基質(zhì)直接制成腸溶性滴丸等，同時某些難溶性藥物通過制成滴丸可提高其生物利用度；（3）適用于中藥急癥制劑，達(dá)到、*的目的；（4）適用于耳、鼻、口腔等局部用藥，可具有長效作用；（5）適用于緩釋制劑，具有延效作用等。

　　近年來在已上市和已批準(zhǔn)臨床研究的中藥滴丸品種中，多數(shù)為心腦血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和各種痛癥等方面的用藥。已上市的中藥滴丸劑有20多種，已批準(zhǔn)臨床研究的中藥滴丸劑有十余種。
1、滴丸劑的基質(zhì)和冷凝劑

　　滴丸中除主藥以外的其他輔料統(tǒng)稱為基質(zhì)。而用于冷卻滴出的液滴，使之冷凝成為固體藥丸的液體，則稱為冷凝劑。

　　1.1　種類

　　滴丸的基質(zhì)和冷凝劑均可分為脂溶性和水溶性兩大類。常用的脂溶性有硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、蜂蠟、石蠟、氫化油及植物油等，其相應(yīng)的冷凝劑則為水、乙醇或兩者的混合等。常用的水溶性基質(zhì)有PEG、硬脂酸鈉、甘油明膠、水等；其相應(yīng)的冷凝劑為脂溶性的二甲基硅油，液體石蠟、植物油、煤油以及它們的混合液等。

　　1.2　基質(zhì)

　　1.2.1　聚乙二醇（PEG）　當(dāng)PEG的分子量大于1000時，呈固態(tài)；PEG4000與PEG6000的熔點分別為48～53℃和55～60℃；其本身無生理作用，化學(xué)穩(wěn)定性好，易溶于水，可用以從中釋放水溶性或油性藥物，對藥物有助溶作用，同時還能吸附部分液體，是目前較為理想的一類水溶性基質(zhì)。PEG6000是常用的水溶性固態(tài)基質(zhì)，因其熔點，極易與藥物熔融成固體分散體，故適于藥物的溶解、熔融、滴制和成形。PEG6000還可使整個工藝簡化，產(chǎn)品質(zhì)量和藥效得以優(yōu)化。有人用溶劑-熔融法制備吲哚美辛PEG滴丸，藥物溶解度比原藥增大1倍多，產(chǎn)品符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。魏玉平等通過實驗發(fā)現(xiàn)：（1）當(dāng)復(fù)合基質(zhì)（PEG4000和PEG6000）中二者比例為1:1時，其耐熱性zui差，不利于藥品運輸和儲藏；（2）對于含大量揮發(fā)油的中藥提取物，當(dāng)用PEG4000作基質(zhì)時，若滴丸硬度不夠、流動性差、耐熱性差時，可用PEG6000來替換部分PEG4000；（3）當(dāng)采用PEG6000作基質(zhì)時，若料液的黏度高、滴制溫度高、滴丸的光澤度差、易拖針狀尾時，可用PEG4000來替換部分PEG6000。

　　1.2.2　聚氧乙烯單硬脂酸酯（S-40）　由聚乙二醇類基質(zhì)酯化而成，是一種具表面活性的水溶性基質(zhì)（熔點為46～51℃），S-40改變了聚乙二醇類本身不具有親酯結(jié)構(gòu)和表面活性的性質(zhì)。S-40作為灰黃霉素、甲磺丁脲與呋苯胺酸改善難溶性藥物的溶解度，有利于藥物的吸收。此外，也有報道S-40雖然能夠改善某些PEG6000中難溶藥物的溶解度，但其引濕性教PEG6000強(qiáng)，故成品應(yīng)注意密封保存。

　　1.2.3　聚醚（poloxamer）　是乙烯氧化物和丙烯氧化物的鑲嵌聚合物，平均分子量為8350，是一種優(yōu)良的非離子型子型表面活性劑，具水溶性，毒性很小，價格較低，能與許多藥物形成固液體。poloxamer作為新型載體，曾用于熔解法制備保泰松固體分散體，也有人用poloxamer作基質(zhì)制備了吡哌酸聚醚滴丸。以poloxamer作為基質(zhì)的滴丸制備工藝較為簡單，制圖時的溫度控制亦比PEG基質(zhì)簡單，不象以PEG混合物作為基質(zhì)時須根據(jù)不同地區(qū)的溫濕度條件進(jìn)行調(diào)整。

　　以poloxamer作基質(zhì)時制備的滴丸其藥物的溶出及透皮釋放均比PEG作基質(zhì)時慢；但家免口服兩種基質(zhì)的滴丸，其藥動學(xué)參數(shù)無顯著差異。

　　1.3　冷凝劑

　　在滴丸的冷凝劑中，水溶性基質(zhì)zui為常用的冷凝劑是液體石蠟。但由于液體石蠟的表面張力較大，加之其黏度較小，有些滴丸在液體石蠟中成形不好或不圓整，特別是以S-40及poloxamer作為基質(zhì)的滴丸在液體石蠟中成形不好。有人使用二甲基硅油作為冷凝劑改進(jìn)了蘇冰滴丸的成形。二甲基硅油是無色、無臭、無味的非極性液體，不溶于水和乙醇，具脂溶性。二甲基硅油表面張力小于液體石蠟，比重為0.965～0.970，與藥液的比重差小，可減少黏滯力，有利于滴丸的成形；黏度較大，可顯著地改善滴丸的圓整度。近年來，有的學(xué)者應(yīng)用玉米油作為冷凝劑，玉米油的表面張力近似于二甲硅油，但其黏度較小，故作為冷凝劑時常與二甲基硅油合用。

　　馬云淑等通過實驗發(fā)現(xiàn)液滴以液體石蠟冷卻需用冰浴降溫，且對混合物加水配比要求高，滴丸成形較差；而僅以二甲基硅油為冷凝劑時，因其黏度、比重較大，液滴在其表面與上層降落過緩不能收縮圓整，故冷凝劑同時用液體石蠟（在上層）和二甲基硅油（在下層）制備得到滴丸效果較好，液體石蠟和二甲基硅油因比重和黏度的差異較大，經(jīng)多次同時使用后僅接觸面略有混合。

1.4　其他成分

　　在滴丸中加入其他成分，如崩解劑或增（助）溶劑等，有助于增加藥物與載體在熔融狀態(tài)的互溶度，以提高藥物的溶出度。

　　1.4.1　崩解劑　平其能等在呱西替柳滴丸的制備過程中加入羧甲基纖維素鈉（CMC-Na），目的是為了促進(jìn)滴丸在溶出介質(zhì)中迅速分散，增加與溶出介質(zhì)的接觸面積。結(jié)果表明CMC-Na能增加滴丸的溶出度，30min時溶出度成倍提高，并且隨著CMC-Na用量增加，溶出度也增加，CMC-Na的含量為18%時，60min時溶出度已達(dá)41.5%。電鏡觀察表明CMC-Na的加入可阻止晶核生長，進(jìn)一步減小藥物的結(jié)晶（<5μm），在溶出過程中亦可觀察到CMC-Na具有強(qiáng)力的崩解作用，使滴丸在溶出介質(zhì)中迅速分散，溶出表面積增加，有利于溶出度的改善。

　　加入崩解劑羧甲基淀粉鈉（CMC-Na）量為20%時的布洛芬滴丸的溶出速度zui快，10min時溶出度就達(dá)99.4%，大大高于市售布洛芬片的38.9%（P<0.01）。

　　1.4.2　增溶劑　加入少量聚山梨醇酯-80可提高甲硝唑-PEG滴丸主藥的溶出度。

　　1.4.3　其他　林亞平等在咽立爽滴丸的制備過程中加入適量干草浸膏，結(jié)果表明，矯味劑的加入對丸重差異無明顯影響，對圓整度似還有所提高。加入適量水可使基質(zhì)與提取物充分混勻，稠度適當(dāng)，并能相對減少基質(zhì)的用量，增加載藥量。

　　此外，還可以適當(dāng)添加丙二醇，硬脂酯鈉的淀粉等成分，用以改善性能。

2、影響中藥滴丸制備的因素及其質(zhì)量控制

　　影響中藥滴丸制備的因素很多，西配方、基質(zhì)與冷凝劑的選擇、滴制溫度與速度、滴管口徑等均可影響滴丸的丸重、圓整度和溶散時限等。

　　2.1　丸重的影響因素

　　2.1.1　滴和口徑　在一定范圍內(nèi)管徑大則滴制的丸也大，反之則小。

　　2.1.2　基質(zhì)形成溶液后表面張力　溫度影響表面張力，受其影響、故溫度亦與丸重有關(guān)，溫度上升、表面張力減小，丸重減?。粶囟认陆?，表面張力增大，丸重亦增大。

　　2.1.3　滴出口與冷凝劑液面的距離　距離過大時，液滴會因重力作用被跌散而產(chǎn)生細(xì)粒，因此兩者的距離不宜超過5cm。

　　2.2　圓整度的影響因素

　　2.2.1　液滴在冷凝劑中的移動速度　移動速度越快，受重力（或浮力）的影響越大，就越容易呈扁形，液滴與冷凝劑的密度相差大或冷凝劑的黏度小都能增加移動速度，影響其圓整度。

　　2.2.2　表面積　表面積大的液滴收縮成球體的力量較強(qiáng)，圓整度較好，小丸表面積大于大丸，因而小丸的圓整度比大丸好。

　　2.2.3　冷凝劑的性質(zhì)　含有空氣的液滴滴入冷凝劑中，在下降的同時逐漸冷卻收縮成丸并逸出所帶入的氣泡，倘若滴丸在氣泡未能逸出前凝固，即可產(chǎn)生空洞，此時需要適當(dāng)增加冷凝劑和液滴的親和力，使空氣盡早排出，提高凝固時滴丸的圓整度。

　　2.2.4　料溫　料溫過低，易出現(xiàn)拖尾，圓整度差；料溫過高，揮發(fā)性藥物可能會產(chǎn)生揮發(fā)現(xiàn)象，并可能發(fā)生局部焦糊現(xiàn)象，而且料溫過高易使滴丸表面皺折嚴(yán)重，圓整度降低，這時可以減少每次的投料量，以縮短藥液受熱時間。

　　2.2.5　冷凝劑的溫度　在一定范圍內(nèi)降低冷凝劑的溫度，有利于滴丸迅速散熱凝固，使基質(zhì)形成細(xì)小結(jié)晶，同時在較低的溫度下，冷凝劑的比重增大，黏滯度提高，滴丸下降速度減緩，有利于提高滴丸的圓整度。

　　2.2.6　丸重　丸重增加后散熱緩慢，基質(zhì)易形成粗大的結(jié)晶而使滴丸的表面粗糙不平，使圓整度變差。

　　2.2.7　其他　以提取物（干浸膏）粉碎過篩后與基質(zhì)混合或?qū)⒏山囝A(yù)先用水少許研成細(xì)膩的糊狀后再與基質(zhì)混合，在其它條件相同的情況下分別滴制，結(jié)果后者所制的滴丸外表光滑，色澤均勻，較前者更為理想，且既省時又可減少原料扣耗。馬云淑等在小青龍滴丸的實驗中發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)與水的配比變化對滴丸成形影響較大，而在一定范圍內(nèi)藥液溫度，滴頭口徑，滴速與冷凝劑溫度的變化對滴丸成形影響較小。

　　2.3　溶散時限或溶出度的影響因素

　　用丸重適宜，外觀圓整的滴丸測溶散時限，或測溶出度，不符合該滴丸的規(guī)格時，就需調(diào)整處方使之合格，溶散時限或溶出度慢的，要增加水溶性基質(zhì)或減少水不溶性基質(zhì)；快的就要作相反的調(diào)整，有的滴丸初滴出時呈透明狀，這是不穩(wěn)定的玻璃態(tài)，具有較快的溶散時限，溶解性及吸潮性，宜仍浸在冷凝劑中待較變?yōu)椴煌该鞯姆€(wěn)定狀態(tài)再測，以免測出的結(jié)果不準(zhǔn)，如轉(zhuǎn)變時間過長，不便于生產(chǎn)時，就要采取破壞這種玻璃態(tài)的措施，藥物與基質(zhì)的混合順序也會影響溶散時限或溶出度。

　　2.4　其他

　　滴丸有黏結(jié)情況發(fā)生時，可采用降低滴速、降低冷凝劑的溫度有增加冷凝柱的長度等途徑來解決。如果滴丸不能夠凝固，則通過更換冷凝劑種類，或改變處方等途徑來解決。另外，據(jù)報道，增大基質(zhì)用量，加入少量水與甘油均有改善滴制條件，但這些方法同時也增大了服藥量，有待改進(jìn)。

3、開發(fā)中藥滴丸劑中存在的問題

　　由于滴制法制丸含藥量較低（多數(shù)滴丸重量少于100mg），故中藥滴丸服用的粒數(shù)仍然較多，不便于服用；而且，傳統(tǒng)中藥大多是復(fù)方制劑，要保持原有藥效必須盡可能保存原藥成分，因此很難達(dá)到服用粒數(shù)少的水平。目前我國生產(chǎn)的適用于滴丸的固體基質(zhì)品種很少，這在一定程度上也影響了中藥滴丸的開發(fā)。同一中藥方劑中往往含有脂溶性、水溶性或揮發(fā)性的有效成分，因此制備工藝比較復(fù)雜，而且多種成分分配在一起可能引起相互作用或配伍反應(yīng)，如果將有效成分分別制成滴丸后再打片或裝膠囊，可避免其相互作用。以上這些存在的問題需要我們通過不斷的研究摸索和經(jīng)驗積累逐步克服。

4、中藥滴丸的發(fā)展前景

近年來在我國醫(yī)藥科研項目中，劑型改革即第四類新藥約占40%（尤其是中成藥的劑型改革），大多數(shù)中藥復(fù)方制劑具有體大量多，服用，而且粗粉制藥難以吸收，成分復(fù)雜、劑型不配套、缺乏*性等缺點。因此，根據(jù)中醫(yī)藥學(xué)理論，在保持原劑型特點的基礎(chǔ)上，與現(xiàn)代制劑科學(xué)相結(jié)合，開發(fā)中藥新劑型，使其符合三效（、*、長效），三?。ǘ拘?、副反應(yīng)、用量?。┖臀宸奖悖ㄉa(chǎn)、運輸、使用、攜帶、保管方便）的要求。中藥滴丸正是向這些方面邁進(jìn)了一步，目前，中藥滴丸劑的品種和數(shù)量已經(jīng)到迅速的增加，隨著各方面新技術(shù)新工藝的發(fā)展，相信中藥滴丸的研究及應(yīng)用必將得到更大的發(fā)展。