局部用凝膠劑藥學審評中相關(guān)問題的探討

來源： 2007年02月03日 16:06

凝膠劑（Gel）系指藥物與能形成凝膠劑的輔料制成的均一、混懸或乳劑型的乳膠稠厚液體或半固體制劑。凝膠劑可分為全身用凝膠劑和局部用凝膠劑兩類；局部用凝膠劑按作用部位可分皮膚用凝膠劑、口腔用凝膠劑、眼用凝膠劑、鼻用凝膠劑、陰道用凝膠劑、直腸用凝膠劑等。據(jù)已申報的局部用凝膠劑來看，目前大部分為皮膚用凝膠劑，故下面就以皮膚用凝膠劑為例，從審評的角度對局部用凝膠劑藥學研究中常見問題進行探討。

（一）、處方篩選

處方篩選一般包括主藥的研究、輔料選擇以及處方的驗證三項。

1、主藥研究

凝膠劑有水性凝膠劑和油性凝膠劑之分。因此選擇水性凝膠劑的藥物應(yīng)能溶于水分散溶劑（可加助溶劑、增溶劑、潛溶劑等），而選擇油性凝膠劑的藥物應(yīng)能溶于油分散溶劑。因此，藥物選擇時應(yīng)根據(jù)原料藥的理化性質(zhì)和化學結(jié)構(gòu)和分散系統(tǒng)特點，對藥物在分散相中的溶解性能進行研究，若是復(fù)方制劑，還應(yīng)對主藥間進行配伍研究。

目前在審評中發(fā)現(xiàn)：有的申報單位在開發(fā)局部用水難溶性藥物凝膠劑時，常忽略對藥物在分散相中溶解度或分散性的研究，沒有提供詳細的研究資料，使得審評中不能確定劑型的合理性。

2、輔料選擇

局部用凝膠劑的常用輔料有凝膠基質(zhì)、pH 調(diào)節(jié)劑、保濕劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、助溶劑、增溶劑及透皮吸收促進劑等。其中，凝膠基質(zhì)的選擇尤其重要。輔料的作用是促進凝膠體的形成，增加凝膠的粘度及使給藥系統(tǒng)更加穩(wěn)定。局部用凝膠劑的處方組成復(fù)雜，輔料是處方的重要組成部分，不同的輔料組成不同的制劑，產(chǎn)生的臨床作用有可能不同，因此，需選擇合適的輔料，制成合理的制劑。

鑒于局部用凝膠劑處方組成的復(fù)雜性，應(yīng)提供充分的處方篩選資料，證明處方中所應(yīng)用輔料的合理性。處方篩選可采用正交實驗設(shè)計、均勻設(shè)計等優(yōu)化方法，對多個處方進行評價，篩選出*組成。

一般來說，局部用凝膠劑基質(zhì)的選擇要求是：外觀光滑，透明細膩；稠度、黏度適宜，易于涂布；性質(zhì)穩(wěn)定，與主藥不發(fā)生配伍變化；不妨礙皮膚的正常功能，具有良好釋藥性能；安全性好，局部無刺激性等。若是用于全身治療或皮膚深部治療的局部用凝膠劑，有時還應(yīng)進行體內(nèi)、體外透皮吸收試驗，以證明選擇處方的合理性。

目前，從申報的資料來看，申報單位在選擇輔料時，為了使藥物溶解，pH值選擇過于偏酸或偏堿；有的凝膠劑處方中沒有添加防腐劑；有的易氧化藥物凝膠劑中沒有添加抗氧劑；這也使我們對其產(chǎn)品的安全性、穩(wěn)定性產(chǎn)生懷疑，這就需要申報單位說明理由，并提供相應(yīng)的試驗數(shù)據(jù)予以證明。

同樣道理，如果在處方中添加了一些輔料而使產(chǎn)品的安全性、有效性、質(zhì)量穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，那么，申報單位就應(yīng)該對其進行研究，提供相應(yīng)的資料予以證明。

3. 透皮吸收試驗

透皮吸收試驗主要測定活性藥物到達皮膚深部或進入體循環(huán)的速度和程度，若是用來治療皮膚深部疾病或通過皮膚用藥治療其他部位疾病，需進行體外或在體透皮吸收試驗，提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)以說明本品的透皮特征。

4. 安全性試驗

　　處方組成的合理性應(yīng)結(jié)合局部安全性試驗（局部刺激性、過敏性），有時需要其他安全性實驗來綜合評價。

5 、輔料的質(zhì)量標準應(yīng)符合藥用要求，對于目前暫無藥用標準的輔料，應(yīng)制訂符合外用制劑要求的內(nèi)控質(zhì)量標準。

（二）、制備工藝

局部用凝膠劑由于凝膠劑基質(zhì)不同，制備方法有很多。在制備卡波姆（CP ）為基質(zhì)的凝膠劑時，一般采用兩種方法，一種是先制成CP 凝膠劑（在CP溶液里緩慢滴加pH 調(diào)節(jié)劑，邊加邊攪拌，即得凝膠劑），再與處方藥物溶液研勻而成。另一種方法是先將處方藥物和CP 溶液混合均勻，再加入pH調(diào)節(jié)劑，研勻即得。兩種方法比較，后者更加方便，產(chǎn)品質(zhì)量更佳。CP 溶液的制備常用以下三種方法：由于CP 疏松、質(zhì)輕、吸濕性強，因此使用時（1）可先將CP 用少量水、乙醇、甘油或丙二醇等將其濕潤，避免粉塵飛揚，然后逐步加水溶脹；（2 ）也可將CP干粉分次撒于水面（40 ℃ 以下）上，放置過夜，使其充分溶脹，避免結(jié)塊；（3 ）或在攪拌器的高速攪拌下，將CP 粉末分次撒入水中，繼續(xù)攪拌直到*分散。

申報單位若采用上述常用制備工藝時，審評時一般只要求提供制備方法的驗證即可。但若沒有采用上述的常規(guī)方法制備CP 外用凝膠劑，應(yīng)提供詳細的制備工藝篩選資料，以證明其所用工藝的合理性和可行性。例如：在一家申報單位的生產(chǎn)工藝中，把CP直接加入熱水中，攪拌均勻，調(diào)節(jié)pH值，得到乳白色凝膠，在申報資料中也沒有提供制備工藝的篩選資料。審評認為本制備工藝沒有科學試驗依據(jù)，本品的性狀（乳白色凝膠）描述也間接說明本品制備工藝的合理性有待證明。因此要求申報單位對制備工藝繼續(xù)進行優(yōu)化研究。

同樣道理，采用其它基質(zhì)制備局部用凝膠劑時，也需提供詳細的工藝篩選資料以證明其合理性和可行性。

（三）、局部用凝膠劑的質(zhì)量研究

中國藥典2000年版規(guī)定："1. 局部用凝膠劑應(yīng)均勻、細膩、無黏固的塊狀，在常溫時保持膠狀，不干涸或液化；2. 裝量　照zui低裝量法檢查，應(yīng)符合規(guī)定；3. 微生物限度　照微生物限度檢查法，應(yīng)符合規(guī)定"。此外，還應(yīng)根據(jù)具體情況，對局部用凝膠劑的pH值、粘度、滲透壓、有關(guān)物質(zhì)、含量等進行研究。

1 、性狀：描述的性狀應(yīng)符合凝膠劑的特點，應(yīng)考慮量顏色、形狀、透明度、基質(zhì)均勻度、黏稠度、氣味等。如："本品為亮黃色半透明凝膠"，"本品為無色透明的凝膠劑，具有乙醇氣味"，"本品為白色或類白色凝膠劑型基質(zhì)的軟膏"等。

2 、鑒別：由于凝膠劑所用輔料較多，應(yīng)關(guān)注是否排除了輔料對鑒別項的干擾。

3、檢查項：

3.1　pH 值：皮膚用凝膠劑pH值一般在7左右，此時CP 凝膠劑的黏度zui大且穩(wěn)定；而陰道用凝膠劑則應(yīng)把pH 值調(diào)為4.5～5.5 ，以符合其生理特點。若pH值過高或過低，應(yīng)提供資料證明其合理性。

3.2　粘度：粘度是反應(yīng)局部用凝膠劑質(zhì)量的一個重要指標，應(yīng)依法檢查（中國藥典2000 年版二部附錄 VI G ），并訂入標準，動力粘度可根據(jù)實際測定值進行制訂。在現(xiàn)申報資料中，這個指標常被忽略，申報單位應(yīng)重視粘度的研究。

3.3 　有關(guān)物質(zhì)：在確定有關(guān)物質(zhì)的控制方法前應(yīng)充分分析和了解制備生產(chǎn)過程中可能帶入或產(chǎn)生的雜質(zhì)、降解物、聚合體、副反應(yīng)產(chǎn)物等的多少和性質(zhì)。然后，根據(jù)有關(guān)物質(zhì)的性質(zhì)選用專屬性好，靈敏度高的可靠檢查方法進行研究。在進行有關(guān)物質(zhì)檢查項時，應(yīng)特別關(guān)注其方法學的研究，提供詳細的數(shù)據(jù)和圖譜，以證明方法的可行性。如有一水性凝膠劑，主藥在水中易氧化，但申報單位提供的資料中，采用的HPLC法測得有關(guān)物質(zhì)量很低，穩(wěn)定性試驗顯示有關(guān)物質(zhì)無變化；又沒有提供詳細的方法學研究資料，使我們在審評時對其所采用的方法可行性、測定條件的合理性產(chǎn)生質(zhì)疑，因此需要申報單位提供更多的資料和數(shù)據(jù)予以證明其所用方法的可行性。

3.4 　無菌：用于大面積燒傷及嚴重損傷皮膚時，應(yīng)進行無菌檢查。用于粘膜的基質(zhì)應(yīng)滅菌。

3.5 　微生物限度：同軟膏劑的一般要求。

3.6 　粒度：混懸型凝膠劑應(yīng)規(guī)定藥物的粒度的大小和分布，以保證制劑的有效性和均一性。其限度方法可參照軟膏劑的通則。

其它檢查項應(yīng)符合凝膠劑的通則要求，如裝量等。

4、含量測定

局部用凝膠劑多采用適宜的溶媒將凝膠劑基質(zhì)沉淀或使藥物溶解提出，以排除基質(zhì)對含量測定的干擾和影響，應(yīng)提供詳細的含量測定方法學研究數(shù)據(jù)和資料，以確定所用方法具有專屬性與準確性。

若是復(fù)方制劑，每個主藥都應(yīng)進行定量研究，并根據(jù)實測結(jié)果制訂限度，并訂入標準。有些情況下，還應(yīng)對防腐劑進行含量測定。

（四）、穩(wěn)定性研究

中國藥典2000 年版規(guī)定："1. 凝膠劑所用內(nèi)包裝材料不應(yīng)與藥物或基質(zhì)發(fā)生理化作用；2. 除另有規(guī)定外，凝膠劑應(yīng)置避光密閉容器中，置陰涼處（不超過25 ℃）貯存，并應(yīng)防止結(jié)冰"。
考察指標：通常包括性狀、pH 值、無菌（需要時）、有關(guān)物質(zhì)、含量測定、微生物限度等關(guān)鍵指標，考慮到局部用凝膠劑本身特點，對檢測項目的性狀項（外觀、顏色、黏稠度、分層、絮凝等）應(yīng)特別關(guān)注。

考察條件：一般需進行影響因素（高濕、強光、高溫、低溫等）試驗、6 個月加速試驗（40℃、RH60％或30℃、RH60％）和至少6 個月的長期留樣試驗（25℃、RH60％或室溫條件）。新藥有效期根據(jù)長期留樣試驗的實際時間來確定；已有國家標準藥品可參考已上市產(chǎn)品的有效期，根據(jù)具體試驗結(jié)果確定其有效期。

（五）、結(jié)語

水性凝膠劑是近幾年局部外用制劑研發(fā)的熱點，其具有制備工藝簡單，形狀美觀，易于涂布使用，易清洗、不污染衣物，穩(wěn)定性較好等特點，現(xiàn)在水性凝膠基質(zhì)總在新研發(fā)的局部外用制劑中所占比例越來越大。從評價者來說，評價一個產(chǎn)品就是根據(jù)一個原則 ---- 安全、有效、質(zhì)量可控。因此，研究者在研發(fā)一個新的產(chǎn)品時，應(yīng)該首先建立一個清晰的產(chǎn)品開發(fā)和研究理念：為什么要開發(fā)這個產(chǎn)品，其立體依據(jù)是什么？是否滿足臨床治療和預(yù)防的需要？選擇什么樣的制劑，該制劑與其它制劑相比有何優(yōu)點和缺點？研發(fā)這個制劑需要做哪些研究，如何證明本品安全、有效、質(zhì)量可控？確定研究項目后，如何設(shè)計和開展研究？等等。在研究完成后，應(yīng)對自己的申報資料進行自我綜合評價，以完善新產(chǎn)品的研究。

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