摘　要　主要介紹硅橡膠、聚尿烷和等離子體沉積的聚合物膜用作生物醫(yī)學(xué)電極和植入傳感器外包裝材料的各自優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)，并闡述了這類生物醫(yī)用設(shè)備的研究進(jìn)展。

　　關(guān)鍵詞　生物傳感器　外包裝材料　等離子體沉積

     引　言

　　生物傳感器是目前生物電子學(xué)研究與開發(fā)的主要課題之一，也是當(dāng)今十分引人注目的一項(xiàng)生物技術(shù)。它的廣泛引用，不僅在基礎(chǔ)研究、臨床醫(yī)學(xué)、化工工業(yè)、食品發(fā)酵和環(huán)境保護(hù)等方面顯示了美好的前景，而且在活體應(yīng)用方面也已變成了可能。本文所提到的兩種生物傳感器——生物醫(yī)學(xué)電極和植入傳感器就是活體應(yīng)用的較為典型的例子。作活體應(yīng)用尤其是植入人體的生物醫(yī)學(xué)設(shè)備對(duì)材料的可靠性、耐久度以及生物相容性等提出了更高的要求，一般的材料往往難以同時(shí)滿足這些要求。供移植使用的生物傳感器外面通常需要一層包裝材料，用來隔開周圍的生理環(huán)境，以提高電極工作的可靠性，延長其工作壽命，并改善電極設(shè)備的生物相容性等。本文列舉的三種材料，即硅橡膠、聚尿烷（polyurethanes）和等離子體聚合物在上述幾個(gè)方面各有優(yōu)缺點(diǎn)，其中等離子體聚合物由于其固有的諸多性質(zhì)，作為生物醫(yī)學(xué)電極和植入傳感器的外包裝材料在各方面的表現(xiàn)尤為成功。

1　生物醫(yī)學(xué)電極和植入傳感器外包裝材料的要求

　　生物醫(yī)學(xué)電極長期以來被用作傳導(dǎo)刺激信號(hào)以監(jiān)控組織和器官（例如心臟、神經(jīng)、骨、骨骼肌等）。這類電極的主要問題之一就是不能經(jīng)常性地保持與周圍環(huán)境的絕緣狀態(tài)，從而導(dǎo)致測量錯(cuò)誤和工作壽命減短。尤其是人體酸、堿、鹽的生理環(huán)境嚴(yán)重影響電極的絕緣狀況并加快其腐蝕。同樣，另一類作智能傳感用的植入集成電路需要適當(dāng)耐用的、具有生物相容性的包裝。這類集成設(shè)備已被用于心臟起搏器、酶電極、氧傳感器、pH傳感器和壓力傳感器，也有人建議用作膀胱收縮控制。這類新智能傳感器的出現(xiàn)可以有效處理大量的信號(hào)，并且能減少漂移和對(duì)溫度的依賴性。

　　供移植用電極設(shè)備的絕緣包裝材料必須具有生物相容性（例如無毒、無過敏、不會(huì)產(chǎn)生血栓）和一定的機(jī)械強(qiáng)度，且能顯示內(nèi)聚和粘著性能，這有助于阻止有害離子滲透進(jìn)入機(jī)體。防止離子泄漏與腐蝕防護(hù)具有同等意義，是傳感器發(fā)送和處理刺激信號(hào)*的。當(dāng)傳感器植入部位靠近關(guān)節(jié)或肌腱時(shí)，其機(jī)械強(qiáng)度尤為重要。

　　過去解決集成傳感器電路相關(guān)包裝問題的辦法是將電路包裹在一種密封、硬質(zhì)的膠囊狀外殼里，使用的材料是陶瓷、鈦、鉭等。但是，這類硬殼包裝往往體積較大，不適合傳感器植入特定位置的要求，例如血管或其它有限的空間位置。并且生物相容性的問題也沒有解決，因此在推廣應(yīng)用上遇到困難。

2　硅橡膠、聚尿烷和等離子體聚合物作包裝材料的特點(diǎn)

　　有幾種類型的聚合物已成功的用于絕緣電極，但沒有一種適合大范圍的應(yīng)用，尤其是長壽命的需要。硅橡膠本身彈性很好，與水的親和力較佳，因此在許多場合下使用，以替代滲水性差的聚合物。覆在電極外的硅橡膠層可以做得很薄，水和其它小分子物質(zhì)可以自由通過。這種硅橡膠可以作為一種葡萄糖敏感電極的外包裝，用來監(jiān)控和調(diào)節(jié)糖尿病人血液中的葡萄糖水平，葡萄糖也是發(fā)酵工業(yè)中zui重要的底物。這種設(shè)備是在pH或pO2電極上固定一層葡萄糖氧化酶（glucose oxidase，GOD），再覆上一薄層硅橡膠。這層硅橡膠允許小分子的葡萄糖及其代謝產(chǎn)物通過，而大分子的蛋白或多肽被阻擋在外，這使得電極的選擇性大大提高，也可以避免雜質(zhì)的干擾。pH電極可以檢測反應(yīng)產(chǎn)生的葡萄糖酸，O2電極檢測酶所消耗的氧氣。Updike和Hicks將葡萄糖氧化酶固定在氧敏感電極（pO2）末端的聚丙烯酰胺凝膠上，在外面包上一層硅橡膠薄膜，并給電極標(biāo)定刻度線以顯示葡萄糖濃度。反應(yīng)式如下：

     氧氣的測量與酶反應(yīng)的速率成比例，因此葡萄糖濃度，尤其與酶的米氏常數(shù)相比較小的時(shí)候，氧氣分壓可以持續(xù)監(jiān)控，來確定葡萄糖的消耗量，從而確定其濃度。也可以通過測定起反應(yīng)的產(chǎn)物如葡萄糖酸或H2O2來確定葡萄糖的濃度［1］。在監(jiān)測胃酸分泌的過程中，H＋離子也很容易滲透通過硅橡膠，從而加快電極的腐蝕，也會(huì)引起測量數(shù)據(jù)的錯(cuò)誤，因此硅橡膠使用受到限制。

      用于心臟起搏微電極的薄囊狀聚合膜包裝要求使用耐磨的硬質(zhì)材料例如聚尿烷，Stokes和Cobian介紹了一種聚乙醚尿烷，它比硅橡膠的機(jī)械強(qiáng)度更好，且質(zhì)地較硬，耐磨損，可隔離心臟起搏趨勢(shì)對(duì)電極的影響，即可以經(jīng)受心臟平滑肌持續(xù)收縮舒張對(duì)它造成的擠壓［2］。Churchouse 等人設(shè)計(jì)了如圖1所示的一種針狀電極：在直徑為0．25 mm的不銹鋼管中接入一根50 μm粗的Pt絲，將管浸入二甲基亞砜溶液，取出后就覆上一層0．5～0．6 μm厚的聚乙醚砜膜，在此膜上利用戊二醛交鍵固定某種特定的酶（如檢驗(yàn)葡萄糖含量時(shí)就用葡萄糖氧化酶），這種電極可達(dá)到的響應(yīng)時(shí)間為0．4 s，這由膜及酶層的厚度決定。但有時(shí)為了限制底物與酶作用的速率，常需要再加上一個(gè)擴(kuò)散屏障，即將管浸入四氫呋喃溶液中再包裹一層聚尿烷的高分子膜。因?yàn)榫勰蛲榈臐B水性較差，葡萄糖滲透通過這層膜的速度受到限制，所以這種電極的響應(yīng)時(shí)間可以延長至10～60 s，足夠在血液中使用［2］。另外，這層膜對(duì)氧氣的隔離使得電極在某些缺氧組織中的使用受到限制。用于心臟起搏微電極外包裝時(shí)，因?yàn)殡姌O的工作環(huán)境較為特殊，故對(duì)制作工藝要求較高，例如聚尿烷的包裹須很嚴(yán)密，否則在壓力作用下就可能產(chǎn)生裂隙。這類聚尿烷囊的另一個(gè)問題是在陽極電勢(shì)作用下，對(duì)某一種特定金屬誘導(dǎo)的氧化（和隨后發(fā)生的自由基降解）很敏感。

圖1　作體內(nèi)監(jiān)測用的針狀傳感器

　　另一類廣泛用于隔離薄膜的聚合物是聚對(duì)亞苯基二甲基（Parylene），它的結(jié)構(gòu)和形成過程顯示在下圖中：

      由于其制備過程是等離子體沉積，故聚對(duì)亞苯基二甲基膜可包覆于某些薄層上，其滲水性很差，但與不同襯底的粘性很好。等離子體沉淀膜作為保護(hù)膜已在許多工業(yè)領(lǐng)域使用，它們良好的粘性、不易變形和耐用特性使得其應(yīng)用范圍很廣，如可用于設(shè)備保護(hù)，包括用于聚合層保護(hù)的超薄膜和延緩腐蝕劑活化的薄膜，這種用途也與生物醫(yī)學(xué)傳感器和電極保護(hù)有關(guān)。等離子體沉積氧化硅膜覆于MOS三極管表面并浸入鹽水中12個(gè)月仍可保持絕緣。另外，有報(bào)道這類薄膜在靠近電子接觸穴之處仍能保持牢固的粘性。等離子體聚合物非常適合用于電極和集成傳感器的外包裝材料，因?yàn)樗鼈兊男再|(zhì)很大程度依賴于沉積的種類和方法，故它們對(duì)于各種襯底的粘性和滲透性可以盡可能的完善。這類等離子體膜的鏈變動(dòng)特性很低，介于襯底和沉積物之間夾層區(qū)域被認(rèn)為是來自襯底和沉積氣體的原子種類的共價(jià)鍵混合物，因此能顯示強(qiáng)粘性和低滲透性。使用等離子體可以給表面能高的金屬上覆薄膜或硅殼上覆膜，它可能“啟動(dòng)”常規(guī)聚合膜的內(nèi)表面并產(chǎn)生更具粘性的隔離膜［3］。還有一點(diǎn)非常重要的是，等離子體沉積膜的生物相容較好。利用等離子體技術(shù)制備的生物材料已投入使用，在動(dòng)物及人體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)顯示這類材料的生物相容性都令人滿意［4］。

　　流體注射分析技術(shù)（flow injection analysis，F(xiàn)IA）在分析溶于液體環(huán)境的生理物質(zhì)含量時(shí)常被使用。這項(xiàng)技術(shù)前幾年一般都是在體外使用的，如分析血樣中的葡萄糖或某些藥物的成分和含量［5～7］。近年來在哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)中得到應(yīng)用，用來監(jiān)測細(xì)胞葡萄糖代謝過程［8］。利用等離子體覆膜的敏感電極配合FIA技術(shù)在活體應(yīng)用也已成為可能。藥理實(shí)驗(yàn)中需要監(jiān)測給藥后機(jī)體在持續(xù)一段時(shí)間內(nèi)血藥濃度的變化，頻繁地采集血樣作體外分析不僅操作麻煩，而且也給試驗(yàn)者帶來痛苦，分析數(shù)據(jù)還不一定準(zhǔn)確。將等離子體覆膜（如利用聚對(duì)亞苯基二甲基膜或聚四氟乙烯膜）的微型敏感電極植入血管，電極另一端連結(jié)換能器和微機(jī)，就可以在相當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)持續(xù)監(jiān)測血藥濃度，操作簡便，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確［9］。由于等離子體膜的生物相容性較好，血管中電極附近血液凝集現(xiàn)象也很少發(fā)生。

3　前景和展望

　　電子技術(shù)和生物技術(shù)的飛速發(fā)展使得生物傳感器的研制越來越多，但真正能投入使用還不是很多，預(yù)期今后會(huì)進(jìn)一步加強(qiáng)研究工作，特別是對(duì)傳感器材料的研究。此外，生物傳感器的微型化，與生物體的適應(yīng)性等，將成為與人工臟器相關(guān)的重要課題，尤其是用于植入體內(nèi)的生物醫(yī)學(xué)電極和傳感器，其關(guān)鍵問題就是與機(jī)體的生物相容性，目前采用的辦法主要是如本文所述的在電極外面覆上一層高分子膜，相信這個(gè)問題的完滿解決將大大促進(jìn)生物傳感器在活體的應(yīng)用。隨著人們的深入研究和技術(shù)的不斷完善，生物傳感器的發(fā)展?jié)摿κ遣豢傻凸赖?，它在生物技術(shù)領(lǐng)域的地位也會(huì)越來越重要。
　　感謝中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)基礎(chǔ)物理中心劉之景教授對(duì)本文提出了有益的建議。

作者：李鑫輝 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院
作者簡介：李鑫輝，男，1976年生?，F(xiàn)就讀于中國科技大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，為95級(jí)四年級(jí)本科生，課余跟隨導(dǎo)師從事生物材料的研究工作，已公開發(fā)表的文章（與他人合作）有：《聚合物膜應(yīng)用于生物相容性材料的研究》、《低溫等離子體技術(shù)在生物材料的應(yīng)用》、《LB膜的淀積和應(yīng)用》等。