因?yàn)獒t(yī)藥灌裝是散裝藥制造商與分銷商之間的橋梁，所以制藥供應(yīng)鏈中的每一個(gè)環(huán)節(jié)都與一種藥物如何被分裝到一個(gè)可銷售的容器中有關(guān)。無論某種藥物是以單劑量還是多劑量形式銷售的；無論它是給一個(gè)病人還是多個(gè)病人使用或者是由病人自己使用；也無論它是否會(huì)在藥房中再被分裝，這些都有助于決定一條灌裝生產(chǎn)線是灌裝小容量還是大容量，是單個(gè)片劑還是500片一組。
        
        速度與成本——是灌裝業(yè)務(wù)中一個(gè)迫切的、回歸的主題，這表明了要采用智能庫存和適時(shí)生產(chǎn)。甚至藥理學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)和活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)也會(huì)影響到藥品的灌裝方式。
        
        在設(shè)計(jì)包裝時(shí)就應(yīng)該想到灌裝，但包裝與灌裝專家往往是不一致的。“你會(huì)驚訝于我們?cè)趜ui后一刻所遇到的太多問題，” Sonic包裝公司（美國(guó)新澤西州）的總裁Howard Thau說道，“有創(chuàng)意的包裝設(shè)計(jì)師提出了一種不能用于灌裝的設(shè)計(jì)，或者是包裝的灌裝成本是如此的昂貴，以至于人力成本甚至比藥品本身的成本還高。”
        
        對(duì)更安全、更易于依從和更方便的渴望推進(jìn)了單位劑量包裝（特別是預(yù)灌裝注射器和泡罩包裝）的發(fā)展，但這往往是以更高的單位價(jià)格為代價(jià)的。預(yù)灌裝注射器和泡罩包裝是Sonic公司的業(yè)務(wù)專長(zhǎng)。單位劑量包裝和定量吸入器與滴注器一樣，都給液體和固體定量灌裝帶來了一個(gè)問題。“在每劑量的基礎(chǔ)上，生產(chǎn)單位劑量包裝的成本總是要貴得多。” Thau解釋說。
        
        然而，對(duì)于一些價(jià)值非常高的藥物，單位劑量注射器實(shí)際上比多劑量包裝更節(jié)省成本，Vetter 公司副總裁Jeff Turns說。該公司是位于美國(guó)賓夕法尼亞州的一家專門從事無菌充填、自控制給藥、預(yù)灌裝單劑量注射器和多次注射設(shè)備的公司。
        
        “每一個(gè)多劑量藥品里的注射液有15%-20%都被浪費(fèi)掉了，這可能價(jià)值幾百美元。” Turns解釋說，“它比5或10個(gè)藥瓶的成本要高得多。”在長(zhǎng)期的治療過程中，用藥依從性減少了對(duì)昂貴的干涉活動(dòng)的需要，可以節(jié)省很大一部分的衛(wèi)生保健成本。Turns所提供的數(shù)據(jù)被賓夕法尼亞州Lionville 市West制藥公司的Fred McMillan所證實(shí)，他說為了補(bǔ)償損耗，用于盛裝注射液的藥瓶通常都是多灌裝了10%~20%。
        
        這些創(chuàng)新性的包裝需要同樣具有創(chuàng)新性的灌裝方式，方便性和劑量準(zhǔn)確的要求也推動(dòng)了這些包裝的發(fā)展?？肆_拉多州Englewood 市Baxa公司副總裁Marian Robinson補(bǔ)充說，預(yù)灌裝的注射器不僅僅適用于注射藥物，它也正逐漸適用于口服藥物。 
         
        無菌液體灌裝
        
        片劑和膠囊劑的制造商可能會(huì)表示異議，但目前為止附加值z(mì)ui高的灌裝操作是無菌液體灌裝，因?yàn)檫@種操作具有很高的技術(shù)難度，并且操作失敗可能帶來嚴(yán)重后果。
        
        維護(hù)用于臨床的灌裝操作是很昂貴的，需要有特殊的技巧，只能間歇地使用。因此大型制藥公司都會(huì)把其無菌灌裝線出租，以用于研發(fā)和臨床應(yīng)用。
        
        無菌液體灌裝有兩種方式：無菌法和zui后消毒法。但復(fù)雜的藥物結(jié)構(gòu)和配方正逐漸淘汰zui后消毒法。“現(xiàn)在，使用這種灌裝方法的藥物越來越少，所有的生物技術(shù)產(chǎn)品都已不使用這種方法了。”弗吉尼亞州Charlottesville 市Afton Scientific公司總裁Tom Thorpe說道。把灌裝外包的另一個(gè)原因是研究型公司的研發(fā)和制造類型并不總是能協(xié)調(diào)一致的。
        
        “復(fù)雜、昂貴和無菌的藥物是zui有可能被外包給外面的廠家來灌裝的。” Rockwell自動(dòng)化公司的生命科學(xué)Glenn Restivo說道，“研究導(dǎo)向型的制藥公司易于把生產(chǎn)看作是一種不能避免的麻煩，特別包裝過程更是耗費(fèi)成本，所以他們就外包出去。”
        
        無菌灌裝要求有奉獻(xiàn)精神和專業(yè)知識(shí)，通常是委托給專業(yè)的灌裝公司。“良好的設(shè)計(jì)、嚴(yán)格的規(guī)定、充分的實(shí)踐和培訓(xùn)是關(guān)鍵。” Thorpe說道。
        
        因?yàn)樵诓黄茐漠a(chǎn)品的情況下要檢驗(yàn)無菌狀態(tài)是不可能的，灌裝商依靠良好的記錄和采用裝有微生物生長(zhǎng)媒介的藥瓶或注射器來模擬他們的加工過程。系統(tǒng)的和非系統(tǒng)的錯(cuò)誤仍然會(huì)發(fā)生。所以在培訓(xùn)期間，灌裝生產(chǎn)線的操作人員要掌握所有各處各樣的干涉方法，如從不太能讓人進(jìn)入的機(jī)器中找回一個(gè)塞子或破碎的藥瓶，啟動(dòng)和停止生產(chǎn)線，排除機(jī)器故障等。這些是應(yīng)該不斷排練和重復(fù)的，直到工人們的技術(shù)達(dá)到了理想程度，Thorpe說。
        
        根據(jù)Thorpe的看法，Afton作為一家小量商業(yè)藥品和臨床試驗(yàn)藥品的灌裝商，它很清楚自己在市場(chǎng)中的位置。“對(duì)于進(jìn)行大批量生產(chǎn)的灌裝商來說，去進(jìn)行小批量的生產(chǎn)是很困難的。因?yàn)楹艽笈亢秃苄∨可a(chǎn)的成本和操作結(jié)構(gòu)十分不同，因此對(duì)于灌裝商和客戶來說可能都是不經(jīng)濟(jì)的。”因?yàn)闆]有辦法大小通吃，Afton的客戶基本上都是小型的生物科技公司、大學(xué)、政府機(jī)關(guān)、需要馬上完工的大型公司和小型的臨床應(yīng)用單位等。
        
        Thorpe解釋說，一家大型的合同灌裝商可能會(huì)為與他們有著很好業(yè)務(wù)往來的客戶進(jìn)行小批量業(yè)務(wù)的生產(chǎn)。“但如果是沒有合作歷史的生物科技公司的一次性業(yè)務(wù)，大型灌裝商就不愿意接，因?yàn)橹挥?9%的I期藥物能達(dá)到目標(biāo)。”

無菌灌裝方面的創(chuàng)新
        
        無菌灌裝方面令人激動(dòng)的創(chuàng)新包括吹塑封口灌裝（針對(duì)大容量瓶）和成型封口灌裝（針對(duì)單劑量或多劑量瓶）。兩種方法都是將聚乙烯樹酯擠入到模具中，然后進(jìn)行無菌灌裝，zui后送出成品。
        
        當(dāng)進(jìn)行無菌灌裝安瓿瓶時(shí)，通常都要求有一套隔離系統(tǒng)或100級(jí)的潔凈室。兩種情況下都必須同時(shí)要為藥瓶殺菌和儲(chǔ)藏過程留出空間。蓋子、隔片、塞子等要分別處理和儲(chǔ)藏。Dey L.P公司（加利弗尼亞州Napa市）副總裁Ray Joske指出：“一臺(tái)塞子清洗機(jī)的價(jià)格可能高達(dá)100萬美元，并且需要一個(gè)很長(zhǎng)的認(rèn)證周期。”因?yàn)槊恳粋€(gè)藥瓶都要經(jīng)過好幾步操作，分類的處理區(qū)域（或隔離系統(tǒng)）都比較大。成型/吹塑灌裝采用相對(duì)比較緊湊的2×1英尺100級(jí)的不銹鋼“空氣吹淋室”。
        
        吹塑/成型封口明顯地降低了無菌灌裝的復(fù)雜程度，但是美國(guó)的制藥商卻對(duì)大多數(shù)產(chǎn)品要遭受擠出時(shí)的高溫感到不安，因此把這種灌裝方法局限于眼科和呼吸科用藥。Joske認(rèn)為這實(shí)在是令人惋惜。在歐洲，灌裝商通常采用擠出聚乙烯方法來灌裝注射類藥物以及更加普通的眼科和呼吸科用藥。有些歐洲的包裝商增加了luer端口或隔片，把其產(chǎn)品轉(zhuǎn)化成多劑量包裝。Joske注意到對(duì)片劑或液體制劑的吸入式定量包裝的開發(fā)是一個(gè)采用吹塑/成型容器的強(qiáng)烈信號(hào)。
        
        Rommelag美國(guó)分公司的Anke Henke相信：因?yàn)樗季S的慣性，對(duì)玻璃材料更熟悉和討厭去認(rèn)證新型吹塑灌裝生產(chǎn)線，美國(guó)在新塑料材料的革新方面要比歐洲落后。但她估計(jì)在藥品聚合物包裝容器方面遲早會(huì)出現(xiàn)一個(gè)較大的突破。“與玻璃相比，塑料有很多優(yōu)勢(shì)，包括列容易處理和運(yùn)輸，更低的破損率等。”她說。
        
        盡管Henke承認(rèn)“對(duì)溫度十分敏感”的藥品可能不能使用吹塑-灌裝的方法，但她認(rèn)為把蛋白質(zhì)和其他易變化的藥品全都排除在外是一個(gè)錯(cuò)誤。因?yàn)榇邓?灌裝的速度很快，藥品只是被瞬時(shí)加熱，然后又被迅速冷卻。“在離開模具之后，灌裝好的藥品甚至可以被立即冷凍。”她解釋說。
        
 

        關(guān)注凍干法
        
        如果需求是創(chuàng)新之母的話，凍干法比其他方法帶來了更多的灌裝革新。這種方法給縮氨酸、蛋白質(zhì)和許多相對(duì)小分子藥物（如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素）帶來了更好的穩(wěn)定性和貨架期。在上世紀(jì)七、八十年代凍干法開始進(jìn)入生產(chǎn)，那個(gè)時(shí)候的藥品主要是配方簡(jiǎn)單的小分子級(jí)別藥品，偶爾也可能是疫苗。今天，已有相當(dāng)多的生物產(chǎn)品都進(jìn)入了規(guī)模生產(chǎn)，凍干法的應(yīng)用開始越來越多了。
        
        壞消息是凍干法的藥瓶要在殺菌與zui后封口之間花費(fèi)很長(zhǎng)的時(shí)間。與之相比，液體無菌灌裝藥瓶留在分類區(qū)或隔離區(qū)的時(shí)間只需要夠加蓋子即可。整個(gè)凍干法生產(chǎn)中的某一批“藥品、藥瓶以及塞子”必須在一個(gè)潔凈環(huán)境中保持?jǐn)?shù)個(gè)小時(shí)，有時(shí)甚至是數(shù)天之久。很顯然，這個(gè)區(qū)域是禁止未經(jīng)防護(hù)的人接觸的，必須時(shí)刻小心地保證無菌狀態(tài)。要監(jiān)測(cè)和認(rèn)證這種級(jí)別的潔凈程度是非常昂貴的。
        
        15年前，標(biāo)準(zhǔn)的凍干法生產(chǎn)線一次可處理50000~60000個(gè)10ml的藥瓶，成本大約為100萬美元。今天，一次可處理100，000瓶的凍干法生產(chǎn)線已隨處可見，它們的成本也升到了200萬美元。隨著增加的成本一起到來的是更復(fù)雜*的性能，如更高的生產(chǎn)能力、自動(dòng)化傳輸和裝載，當(dāng)然還有帶有常用的標(biāo)準(zhǔn)或集合檢測(cè)功能的自動(dòng)灌裝。
        
        如果凍干法能帶來這么多的好處，為什么它就不能被用得更廣泛一些呢？主要還是因?yàn)槌杀締栴}。Lyophilization Technology公司（賓夕法尼亞州）總裁Ed Trappler說： “凍干法比現(xiàn)成的液體制劑準(zhǔn)備要復(fù)雜的多。”在投資方開始一個(gè)凍干法項(xiàng)目之前，Trappler會(huì)確保讓他們知道他們將開始的是一個(gè)什么樣的項(xiàng)目。“冷凍干燥的周期可能會(huì)長(zhǎng)達(dá)13天，如果在這期間設(shè)備出現(xiàn)了問題，這批產(chǎn)品可能就要報(bào)廢了。除了投資總額很高之外，在終端用戶使用時(shí)也會(huì)產(chǎn)生增加成本，如要補(bǔ)充緩沖設(shè)備和增加人手。”所以這些都會(huì)影響到單位成本，這在可預(yù)見的將來會(huì)支配著制藥界的選擇。根據(jù)Trappler的看法，凍干法增加了太多的單位成本，以至于許多公司花費(fèi)了很大的努力來從凍干法轉(zhuǎn)換到別的解決方案。
        
        隔離器是未來趨勢(shì)？
        
        制藥工程師們很喜歡爭(zhēng)論隔離器和潔凈室孰優(yōu)孰劣的問題。盡管隔離器在制藥工廠中的安裝量不到30%，但在無菌灌裝方面顯然是略勝*。Agalloco and Associates咨詢公司的總裁James Agalloco說得更直接一些：“隔離器代表著無菌灌裝的未來。”
        
        有遠(yuǎn)見的制藥商為新的灌裝生產(chǎn)線配備了隔離器，而不是把生產(chǎn)線安裝在潔凈室里。隔離器的好處包括容易維護(hù)分類的操作空間，更少的清潔負(fù)擔(dān)（以及可能更少的清潔程度認(rèn)證負(fù)擔(dān)），更低的操作成本（氣體、地面空間、利用率、監(jiān)控器等），更開心的操作人員（不需要穿隔離服，沒有幽閉恐懼癥），并且對(duì)藥品和操作人員都能提供更有效的保護(hù)。
        
        隔離器的設(shè)計(jì)與灌裝線的布局一樣是多種多樣的，但一般情況下，藥瓶都是從一個(gè)通道進(jìn)入，然后從一個(gè)小洞里出來。塞子和更小的組件從其中一個(gè)快速傳輸口進(jìn)入，當(dāng)然修理和維護(hù)要通過手套端口完成。像Bosch和IMA這樣的公司都提供能安裝在隔離器中的灌裝設(shè)備。“或者你也可以分別購買組件，然后再組裝起來。” Agalloco說。
        
        隔離器確實(shí)也有缺點(diǎn)。復(fù)雜的機(jī)器和加工過程很難通過密閉空間里的一個(gè)手套端口進(jìn)行操作和維護(hù)。“毫無疑問，隔離器可能會(huì)減慢你的處理速度，或者使困難的處理過程更加的困難。” Agalloco解釋說。例如，要在加工過程中把一個(gè)工具拿到隔離器中，這需要較長(zhǎng)的時(shí)間。隔離器系統(tǒng)要求要有遠(yuǎn)見、有計(jì)劃以及考慮到可能的失敗風(fēng)險(xiǎn)。“如果一個(gè)藥瓶掉在了潔凈室里，你可以把它踢到角落里，然后在工作結(jié)束時(shí)再把它撿起來，” Agalloco說，“但在一個(gè)隔離器中，如果一些藥瓶被放錯(cuò)了地方，那就可能妨礙正常的生產(chǎn)。”
        
        大多數(shù)制藥商都認(rèn)為隔離器的成本與潔凈室是差不多一樣的。盡管隔離器因?yàn)榭臻g小的原因，其運(yùn)行成本更低一些，但是它的認(rèn)證程序更復(fù)雜，所需的時(shí)間也更長(zhǎng)一些。
        
        根據(jù)Lyophilization Technology公司Ed Trappler的看法，隔離器在凍干法生產(chǎn)中也正得到應(yīng)用，特別是作為對(duì)以前安裝在潔凈室里的生產(chǎn)線的一種新改進(jìn)。“但我個(gè)人的看法是對(duì)在凍干法中應(yīng)用隔離器還不能下結(jié)論，因?yàn)榘惭b的時(shí)間太長(zhǎng)了。”安裝一套隔離系統(tǒng)要18個(gè)月的時(shí)間，而要為笨重的凍干設(shè)備安裝隔離系統(tǒng)，至少還另外需要6個(gè)月的時(shí)間。
        
        根據(jù)MA 北美公司總裁John Erdner的看法，如果沒有持續(xù)的創(chuàng)新，要想在灌裝設(shè)備市場(chǎng)中生存是很困難的。
        
        雖然還沒有多少客戶使用IMA的配有隔離器的設(shè)備，但越來越多的終端用戶要求有這種功能，盡管與安裝潔凈室的安裝相比，它的設(shè)置和認(rèn)證成本都要高一些。另外盡管還沒有*認(rèn)可這種隔離器系統(tǒng)，F(xiàn)DA對(duì)它也顯示出了興趣，并提供了一些有助于其發(fā)展的促進(jìn)措施。