膜過濾技術(shù)廣泛應(yīng)用于藥液配制生產(chǎn)當(dāng)中

來源： 2007年02月07日 15:29

無論是大輸液、水針，還是凍干粉針，如果澄明度有問題，將會(huì)使局部組織硬結(jié)而壞死，造成無菌性炎癥，甚至造成患者休克或死亡。因此，如何保證和提高注射劑的澄明度，是關(guān)系到人民用藥安全的大問題。筆者結(jié)合實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)，淺談注射劑澄明度控制中的新技術(shù)、新設(shè)備的應(yīng)用，以供同行參考。

膜過濾技術(shù)的應(yīng)用

　　傳統(tǒng)膜過濾已廣泛應(yīng)用于藥液配制等生產(chǎn)當(dāng)中，但隨著注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的不斷提高，一些濾材可能會(huì)逐漸退出歷史舞臺(tái)。本文將著重談比較新的筒式過濾及超濾技術(shù)。

　　筒式過濾技術(shù)筒式過濾裝置結(jié)構(gòu)為濾芯加316升不銹鋼濾筒。濾芯中成膜材質(zhì)有偏四氟乙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氟乙烯、聚丙烯、聚砜等，具有良好的生物相容性和化學(xué)相容性。這些材質(zhì)應(yīng)用于注射劑的藥液除菌過濾當(dāng)中，質(zhì)量非?？煽?，其孔徑可達(dá)到0.01微米，能夠直接除去細(xì)菌，并且密封性很好，無泄漏及過濾介質(zhì)的遷移現(xiàn)象，藥液的澄明度可大大提高。316升不銹鋼濾筒具有無毒、耐腐蝕、耐酸堿、耐高溫、耐清洗等優(yōu)點(diǎn)。過濾器裝置使用后可直接進(jìn)行在線清洗、滅菌，實(shí)行全封閉操作，避免了操作對系統(tǒng)的污染。目前還未發(fā)現(xiàn)濾芯正在使用時(shí)發(fā)生破損的現(xiàn)象。另外，在過濾配置當(dāng)中，用蠕動(dòng)泵作為動(dòng)力，藥液質(zhì)量更可靠，而且解決了某些不能與金屬接觸的藥液的過濾難題。

　　超濾技術(shù)超濾膜的應(yīng)用給注射劑帶來了一次革命。其孔徑可達(dá)到約5納米，能夠截留粒徑范圍為1～20納米，相當(dāng)于分子量值約為1000～1000萬的物質(zhì)。熱原直徑一般在1～50納米之間，所以超濾可直接截留熱原。在中藥注射劑生產(chǎn)當(dāng)中，采用此項(xiàng)技術(shù)，可以將沒有藥效成分的鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、多糖大分子物質(zhì)以及許多顆粒、亞微粒和絮狀物除去。用一般濾器過濾后藥液出現(xiàn)貯存期微粒增加及菌檢、熱原不合格現(xiàn)象，對產(chǎn)品造成的不良影響而超濾可以避免這些問題的出現(xiàn)。此外，超濾能夠直接除去有機(jī)物、細(xì)菌、膠體粒子和熱原，在工藝用水制備及處理方面也是目前*的過濾方法。國外已有應(yīng)用超濾法制備注射用水的報(bào)道。經(jīng)過超濾的工藝用水，微生物和微粒數(shù)量得到了控制，可直接用作洗塞、洗瓶及配制用水等；無論是注射劑生產(chǎn)還是工藝用水制備，超濾技術(shù)的應(yīng)用對提高產(chǎn)品澄明度效果很好。但它也有缺點(diǎn)，如孔徑較小，不耐高溫等。

　　提升生產(chǎn)環(huán)境級(jí)別

　　根據(jù)GMP要求，目前注射劑生產(chǎn)廠房，凍干制劑產(chǎn)品的灌裝一般在萬級(jí)下的局部百級(jí)，或全部百級(jí)下進(jìn)行，它的瓶、塞經(jīng)高溫滅菌、藥液經(jīng)除菌過濾可直接灌裝。而水針、大輸液其實(shí)也是在萬級(jí)下局部百級(jí)灌裝，大輸液的瓶、塞同樣是要進(jìn)行高溫滅菌，但這兩個(gè)劑型要進(jìn)行zui終滅菌。滅菌的目的是除去因生產(chǎn)環(huán)境污染而殘留于產(chǎn)品中的微生物。筆者認(rèn)為，這個(gè)滅菌過程的必要性值得商榷。首先，滅菌要在高溫以及相應(yīng)的F0值下進(jìn)行，再根據(jù)裝量不一樣，F(xiàn)0值也要增加，尤其是對于熱不穩(wěn)定產(chǎn)品在滅菌的同時(shí)，高溫會(huì)造成主藥有效成分的破壞，不僅給產(chǎn)品質(zhì)量帶來很大的影響，而且使藥物療效降低。特別是中藥注射劑產(chǎn)品，由于高溫作用，滅菌后產(chǎn)品易產(chǎn)生一些沉淀物質(zhì)，或產(chǎn)生一些副產(chǎn)物，使產(chǎn)品澄明度受到直接影響。同時(shí)，滅菌過程也增加了能源消耗，增加了生產(chǎn)成本。

　　因此，筆者認(rèn)為，如果把水針、大輸液的生產(chǎn)環(huán)境提升到凍干粉針生產(chǎn)環(huán)境的控制級(jí)別，藥液除菌過濾、灌封均在百級(jí)下，灌封后產(chǎn)品直接達(dá)到無菌、無熱原標(biāo)準(zhǔn)，省略了zui終滅菌的過程，在確保產(chǎn)品質(zhì)量和藥效的情況下既降低了生產(chǎn)成本，也可以增加產(chǎn)量。

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