摘要：對中藥復方制劑制備思路和方法進行探索，提倡復方制劑制備工藝研究須在中醫(yī)藥理論指導下對組方進行分析，選擇適宜的劑型，優(yōu)選合理的制備工藝流程。 

      中藥復方作為中醫(yī)臨床用藥的主要形式，體現了中醫(yī)整體觀念和辨證論治的特點。近幾十年來，我國在中藥復方及其新劑型研究方面做了大量的工作，隨著物理化學、中藥化學以及生物學等各學科的相互滲透，同時由于高分子材料的廣泛應用，以及中藥藥理研究迅速發(fā)展，中藥復方制劑取得了長足的進步。制備工藝的研究是中藥復方新藥研究的一個重要環(huán)節(jié)，是藥效毒理研究、臨床研究的基礎。在中藥組方確定以后，首先要進行與質量研究相結合的制備工藝研究，要求工藝合理、穩(wěn)定、成熟。按照研究工作的實際步驟，將中藥復方制劑工藝研究進展作一闡述。  

      1. 組方認識  

      對于一個復方新藥，為了使其工藝路線的設計避免盲目性，可從4方面對其組方進行分析：（1）以中醫(yī)藥理論作指導，了解組方的君、臣、佐、使。對一則組方不應局限在用中醫(yī)理論進行論述，不應拘泥于強分君、臣、佐、使，而應以固定的組織結構和流動的氣血津液，以及病因病機為著眼點進行分析。如關于四逆湯方中何藥為君，中醫(yī)理論有兩種意見：一是以附子為君，溫經濟陽，以干姜為臣輔佐之，甘草為使以調和二藥散其寒；二是祛陰扶陽，必以甘為主，是以甘草為君，逐寒正氣，必先辛熱，是以干姜為臣，暖肌溫經，必憑大熱，是以附子為使。張明旭等結合現代藥理研究提出該方中應以甘草為君，姜附為臣，具有一定的道理。（2）了解組方藥味的傳統用法、有毒無毒，以及復方中各單味藥有效成分的關聯性。如茵陳蒿湯中，茵陳、梔子、大黃均沒有明顯的收縮膽囊作用，但3味藥合用卻有較強的利膽作用；吳茱萸湯中吳茱萸有鎮(zhèn)吐止嘔作用，生姜能協同起作用，但同時也提高了其毒性，人參、大棗無明顯活性，卻能增強全方的止嘔作用，且大棗能減低吳茱萸的毒性，全方四味以原劑量配伍的藥理活性zui強，毒性zui弱。（3）了解組方中各味藥的性味歸經、功能主治，確認各味藥的炮制與否、炮制的目的與方法。如生大黃其性苦寒、直降下行，生用取其攻下的作用；酒大黃降低了生大黃的苦寒之性，有引藥上行，活血通絡的功效；大黃醋制能減緩生者峻猛之性，引藥入肝，可增強散瘀止痛、消積散聚之功；大黃炒炭可涼血止血。（4）檢索文獻，了解各藥味所含化學成分及其理化性質以及方中各藥味的藥理作用，特別注意與本組方的功能主治相關的藥理作用。如麻黃湯中組方4味藥，以麻黃與桂枝有發(fā)汗作用，杏仁和甘草無發(fā)汗作用，麻黃中起發(fā)汗作用的成分有麻黃堿、偽麻黃堿，桂枝中有桂皮醛。  

      2. 劑型的選擇  

      選擇劑型時要考慮以下幾方面因素：（1）根據臨床需要，例如治療急癥、重癥的，注射劑當屬優(yōu)選劑型。例如陳達仁等用川芎注射液靜脈滴注治療急性腦梗塞有明顯療效。（2）根據藥物的理化性質、以及藥物在體內的代謝過程設計*劑型，例如揮發(fā)油成分易揮發(fā)，當揮發(fā)油含量較多時，如若制成片劑則易發(fā)生泛油、裂片現象，從而直接影響藥物的質量穩(wěn)定性，因此可以考慮制備成其他的固體分散劑如滴丸；某些藥物口服時，其在體內代謝過程中對肝腎功能易造成損傷，那么應當考慮其他給藥途徑。如將附子理中方的丸劑改為緩控釋片劑，使藥物緩慢、近似恒速釋放，克服藥物在體內的峰谷現象，從而降低了藥物的毒性，提高用藥的安全有效性。（3）根據用藥對象，老人與小兒用藥應盡可能選擇易于服用的劑型，比如口腔速溶片、口服液。（4）根據病癥選擇適宜的劑型。（5）其他因素，藥物的味道，服用方便與否、組方劑量的大小等都應在劑型選擇考慮范圍內。  

      3. 制備工藝的確定  

      中藥復方有效成分復雜，對某一組方新藥制備工藝的要求主要是盡量多地提取有效成分，同時又zui大限度地除去雜質，盡可能使制劑內的有效部分含量高、生物利用度好、治療劑量小、質量穩(wěn)定和可控性強、安全度高及使用方便等。  

      3.1　提取工藝研究  

      中藥提取工藝對保障中藥制劑的內在質量、臨床療效zui為關鍵。中藥提取的基本方法為浸漬法（常溫浸漬法、溫浸法、煎煮法）、滲漉法、回流法，其中水煎煮法是zui常用的符合傳統習慣的方法，但傳統的湯劑煎煮法有效成分損失較多，尤其是水不溶性成分和揮發(fā)性成分。現代中藥復方制劑的提取工藝，盡可能多地采用新方法、新工藝、新技術，提高復方制劑的提取質量和水平，如超臨界CO2萃取法、半仿生提取法、酶提取法等。  

      對于提取工藝路線的設計，組方分析是基礎。由于中藥復方成分非常復雜，同一藥材在不同復方中可能作用不同。因此，在工藝設計前應先根據組方的功能主治，針對每味中藥在組方中君臣佐使的地位，查閱文獻分析其所含的有效成分、藥理作用，充分考慮其合理性，再根據提取原理和預實驗的結果，選擇適宜的提取工藝路線。例如復方丹參片中含丹參，考慮到丹參的水溶性成分丹參素類是有效成分，但非水溶性成分丹參酮類也與療效相關，這兩類成分都要保留，既要進行水煎煮又要乙醇提取。如果對藥材*行水煎煮然后乙醇提取，則帶來兩個問題：一是在大生產中用水煎煮后，藥渣已吸水，藥渣之間還有殘余的水溶液，再加醇很難控制醇濃度；二是丹參酮類對熱不穩(wěn)定，在水煎煮時已有大部分被破壞，使得乙醇提取得率極低。因此應先醇提再水提，縮短了丹參酮類成分的受熱時間，提高了丹參酮類的提取轉移率。確定提取工藝路線后，應對工藝的技術參數進行篩選對比，如正交法、均勻設計法等。優(yōu)選時必須要以有效成分或主要化學成分為控制指標，不能采用一些無關緊要的控制指標（如出膏量等）。一些特殊藥物和組方，則要用藥效、毒副作用為指標進行優(yōu)選。  

      3.2　分離與純化工藝研究  

      現在，對中藥提取物進行分離、純化、精制的方法有絮凝沉淀法、膜分離法，大孔吸附樹脂法，超臨界萃取法以及超濾技術等類型，雖然能克服中藥制劑劑量大、輔料量大的缺點，但應用推廣面因素的影響。究竟采用哪種方法，必須根據藥性，經試驗研究后確定，一種方法無法解決所有藥物的問題，每種方法均有其優(yōu)缺點，如膜分離技術具有可常溫下操作、分離時無相變化、可分離不同分子量溶質等優(yōu)點，利于保持中草藥有效成分的生物活性、物理和化學穩(wěn)定性，尤適用于受熱有效成分易破壞的、保味性和對化學物質有反應的中草藥制劑；并有去除溶液中各種微粒膠體、細菌和熱原的作用，在中草藥制劑特別是注射劑的制備中倍受青睞。但是，在中藥復方制劑生產中，將膜分離技術放大至工廠生產還不能成為現實；此外復方制劑成分復雜多樣，有效成分與雜質用該法不易分離；膜易被污染，使用壽命短，且換膜不方便。大孔吸附樹脂雖然在中藥有效成分提取、富集中有其*的優(yōu)勢和作用，但應當充分考慮大孔吸附樹脂 使用的安全性，要注意二乙烯苯泄漏量、微生物（細菌）量及有機殘留量。  

      3.3　制劑成型研究  

      制劑成型研究是復方新藥制劑制備工藝研究中zui后而又十分重要的環(huán)節(jié)，它包括制劑處方設計和成型工藝設計。  

      制劑處方設計是根據劑型的特點、藥物性質，設計不同的輔料配方（包括輔料組成和用量），通過模擬生產條件（如溫濕度），使用相應的制劑設備進行篩選*配方的過程。其目的在于解決制劑的成型性、有效性、安全性、穩(wěn)定性與使用方便。設計的制劑處方能否使藥物成型，成型后是否穩(wěn)定，分劑量是否準確，含量是否均勻，能否崩解、釋放、充分發(fā)揮藥效等，這些均為制劑處方設計中應要注意的質量問題，也是篩選輔料的主要依據。一般應首先研究半成品與制劑成型性、穩(wěn)定性，然后有針對性地選用輔料，以解決制劑在成型性與穩(wěn)定性方面存在的問題。黃世福等根據組方劑量和工藝提取率，以吸濕率和流動性為指標，篩選出消炎利膽膠囊的*輔料和制劑成型工藝。  

      制劑成型工藝是藥物半成品與輔料加工處理，zui后形成產品的過程。其重點在成型工藝路線的選用、藥物與輔料的加工處理方法與方式、成型設備的選擇與應用。不同的劑型其成型工藝迥然不同，在制劑成型工藝研究過程中應注意半成品的理化性質決定著成型工藝路線，而不同工藝路線輔料的組成、用量亦有差別。因此，制劑處方設計研究應與成型工藝研究相結合，優(yōu)選出*輔料組成和用量。例如凍干法制備口腔速溶片，輔料多為糊精、甘露醇、甘氨酸（防塌劑）、阿拉伯樹膠、十二烷基硫酸鈉等；而用于壓法制備口腔速溶片，輔料多為乙醇、聚乙烯吡咯烷酮，以及糖類及其衍生物等。  

      3.4　大生產可行性研究  

      由于實驗室受條件限制，樣本量小，代表性相對較差，與生產會有一定差距，因此利用中試試驗研究，調整工藝路線和技術參數，為設備選型提供依據。例如制備硬膠囊劑，若選用自由流動型填充機，而物料流動性差者，則應考慮采用制粒成型工藝；若選用螺旋鉆壓進式填充機，因機械往復運動，擠壓式充填，能避免分層和充填不均現象，只要物料混合均勻，也可用直接填充。中試規(guī)模應達到處方量的10倍以上，這里所說的不是1日處方量，是以出成品1 000個單位計算的處方量。提供至少3批中試生產及檢測數據，包括批號、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率。  

      綜上所述，中藥復方制劑制備工藝不是單憑經驗或是憑借查閱相關的文獻就可定確定，應注意觀察、研究、結合藥效學研究，以確定復方制劑的制備工藝是否合理。