美國Pharmion制藥公司的阿扎胞苷作為*只骨髓增生異常綜合征（MDS）治療藥物，近日向歐洲藥品管理局提交了上市申請。之前，該藥在美國上市后即受到了來那度胺、地西他濱等新藥的夾擊，這預(yù)示著其在骨髓增生異常綜合征市場上將面臨不小壓力
                                　　
    Celgene公司在2007年11月宣布，以29億美元收購了堪稱惡性血液病治療藥物開發(fā)領(lǐng)域主力軍的Pharmion公司。通過收購，Celgene公司將阿扎胞苷收入囊中，再加上其自主開發(fā)的來那度胺，從而樹立了其在血液病治療領(lǐng)域不可撼動的地位。而強強聯(lián)姻的結(jié)果，將使阿扎胞苷獲得更多的助力去開拓和占據(jù)歐洲市場，也必然會提升其對抗其他競爭對手的能力。 
  近日，位于美國科羅拉多州的Pharmion制藥公司向歐洲藥品管理局（EMEA）提交了其產(chǎn)品阿扎胞苷（azacitidine，Vidaza）的上市申請，用于對高危骨髓增生異常綜合征患者進(jìn)行治療。該產(chǎn)品一旦獲批，將成為在歐盟批準(zhǔn)上市的*只骨髓增生異常綜合征治療藥物。
                                　　
    然而，業(yè)內(nèi)人士對此并不樂觀：即便該藥能順利得到批準(zhǔn)，先入為主地獲得市場優(yōu)勢，但在競爭對手步步進(jìn)逼、在研藥物后生可畏的雙面夾擊之下，阿扎胞苷依然面臨著不小的市場壓力。因此，它必須在上市后的短時間內(nèi)迅速被臨床醫(yī)師和患者所接受，并擁有穩(wěn)固的市場地位，才能在未來將其他競爭對手的威脅和沖擊降至zui低。
                                　　 
    MDS的市場空間
                                　　 
    骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組以造血干細(xì)胞克隆性異常為特征的疾病，會導(dǎo)致造血功能衰竭，并有進(jìn)展為急性髓細(xì)胞樣白血?。ˋML）的高危險性。該病分為5種類型，即難治性貧血（RA）、環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞性難治性貧血、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RAEB）、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-轉(zhuǎn)變型（RAEB-T）及慢性粒-單核細(xì)胞白血?。–MML）。
                                　　
    骨髓增生異常綜合征可由治療其它疾病的藥物或放射治療所致，也可由未知病因所引起，主要表現(xiàn)為外周血全血細(xì)胞減少，骨髓細(xì)胞增生，成熟和幼稚細(xì)胞有形態(tài)異常即病態(tài)造血。部分患者在經(jīng)歷一定時期的骨髓增生異常綜合征后轉(zhuǎn)化成為急性白血??；部分因感染、出血或其他原因死亡，但病程中始終不轉(zhuǎn)化為急性白血病。該病多數(shù)起病隱襲，以中老年男性多見，而且約70%的病例為50歲以上的人士。
                                　　
    在歐美，骨髓增生異常綜合征的發(fā)病率每年為十萬分之四，為急性髓細(xì)胞樣白血病發(fā)病率的2倍，在70歲以上的老年人群中，則該發(fā)病率可達(dá)到十萬分之二十。而在我國，由于平均壽命的延長以及人口的老齡化，該疾病的發(fā)病率有增長的趨勢。通常，對低危骨髓增生異常綜合征患者使用支持療法控制疾病的進(jìn)程，而對于高?；颊邅碚f，由于預(yù)后不良，因此，需要使用有效的藥物或療法進(jìn)行治療。
                                　　 
    美國遭遇勁敵
                                　　 
    阿扎胞苷為一種低甲基化的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（DMTI）藥物，由美國Pharmion制藥公司研制開發(fā)。2004年5月，Pharmion制藥公司的阿扎胞苷獲得了美國食品與藥品管理局（FDA）的批準(zhǔn)，用于對骨髓增生異常綜合征的所有亞型的治療，從而成為該領(lǐng)域*只上市的治療藥物。
                                　　
    然而，阿扎胞苷的日子并沒有風(fēng)光多久。次年12月，美國Celgene公司的來那度胺（lenalidomide，Revlimid）也獲得了FDA的批準(zhǔn)，于是，阿扎胞苷在市場上*的好日子宣告結(jié)束。但由于該產(chǎn)品主要用于骨髓增生異常綜合征zui常見的一種亞型——MDS伴單純del（5q）（即單純性5q-綜合征）的治療，因此，對于阿扎胞苷來說，盡管面臨競爭的壓力，但至少還有喘息的空間。但緊接著，美國MGI Pharma公司的地西他濱（decitabine，Dacogen）又于2006年5月獲得了上市許可，它的適應(yīng)癥與阿扎胞苷相同，即對骨髓增生異常綜合征的所有亞型均可進(jìn)行治療。該產(chǎn)品也是一個DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，且同阿扎胞苷一樣，它的治療目標(biāo)主要也是針對高危的骨髓增生異常綜合征患者。因此，地西他濱上市后無疑成為了阿扎胞苷的強勁對手，競爭的加劇也使得之前由阿扎胞苷一統(tǒng)天下的骨髓增生異常綜合征市場迅速演變成了三國鼎立的局面。
                                　　
    據(jù)Pharmion制藥公司公布的數(shù)據(jù)顯示，2007年第3季度，阿扎胞苷的銷售額為4230萬美元，與2006年同期的3660萬美元相比，增長了15.6%。然而，該產(chǎn)品在美國市場上的表現(xiàn)卻不盡如人意——2007年第3季度其銷售額為3330萬美元，僅與2006年同期持平，并無令人欣喜的表現(xiàn)。這表明，在該時間段內(nèi)，阿扎胞苷的銷售增長主要來自于現(xiàn)階段僅能作為特許使用（compassionate-use）進(jìn)行治療的歐洲市場。而在同樣的時期，地西他濱在美國市場的銷售表現(xiàn)卻呈現(xiàn)出勢不可擋的飆升架勢，在上市后的*個季度（2006年第3季度），該產(chǎn)品的銷售額為1190萬美元，但在2007年第3季度卻以300%的增幅創(chuàng)造了3460萬美元的銷售佳績，從而直接威脅到了阿扎胞苷的*。
                                　　 
    寄望歐洲市場
                                　　 
    面對虎視眈眈的競爭對手，Pharmion制藥公司也在積極尋找其他市場突破口。不久前，公司向歐洲藥品管理局遞交了阿扎胞苷的上市申請，該申請主要基于一系列臨床研究結(jié)果，其中，一項Ⅲ期臨床研究比較了阿扎胞苷與傳統(tǒng)的支持療法對骨髓增生異常綜合征患者的療效，結(jié)果顯示，阿扎胞苷增強了高危骨髓增生異常綜合征患者的存活率。鑒于阿扎胞苷在歐洲市場作為特許使用的出彩表現(xiàn)，加上之前已獲得歐盟批準(zhǔn)的罕用藥地位許可，Pharmion制藥公司對阿扎胞苷的歐洲市場發(fā)展之路充滿了信心。
                                　　
    如果阿扎胞苷的上市申請能順利獲得批準(zhǔn)，它將成為歐盟市場*只上市的骨髓增生異常綜合征治療藥物，且一旦贏得此市場先機(jī)，將使阿扎胞苷多了一片可盡情發(fā)揮的新空間，從而彌補其在美國市場的競爭缺憾。但是，來自地西他濱的威脅和陰影仍然揮之不去，而且實際上，MGI Pharma公司也早將虎視眈眈的目光瞄準(zhǔn)了歐洲市場。早在上市之前，公司就已向歐洲藥品管理局提交了有關(guān)地西他濱的申請材料，后來由于缺乏部分臨床數(shù)據(jù)而被撤回。但2008年，MGI Pharma計劃將再次提交地西他濱的注冊申請。此外，該產(chǎn)品在歐盟的罕用藥地位也獲得了批準(zhǔn)。與此同時，Celgene公司的來那度胺也在積極地謀劃歐洲市場的發(fā)展之路。
                                　　 
    在研藥物潛力不小
                                　　 
    除了這些已上市藥物的威脅外，一些正緊鑼密鼓開發(fā)的成熟在研藥物也頗具競爭潛力。美國先靈葆雅公司的lonafarnib和ik公司的ezatiostat hydrochloride就是其中的*。 
              
    lonafarnib是一種選擇性的、非肽類、非巰基、法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑劑（FPT），由于法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑被認(rèn)為與膀胱、結(jié)腸、胰和肺的癌癥發(fā)展有直接的關(guān)系，因此，一旦開發(fā)成功，則該產(chǎn)品的市場前景亦被看好。到目前為止，有關(guān)lonafarnib的研究已處于Ⅲ期臨床研究階段，先靈葆雅預(yù)計將在2010～2011年提交有關(guān)該品的新藥申請。現(xiàn)階段，一項多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究用于評價lonafarnib的療效，該研究主要針對200例骨髓增生異常綜合征或慢性粒單核細(xì)胞白血病患者，相關(guān)的研究結(jié)果也即將得以揭曉。
                                　　
    ezatiostat hydrochloride是一種小分子的谷光苷肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST）P1-1同工酶抑制劑，主要用于治療中性白細(xì)胞減少、血小板減少和諸如骨髓增生異常綜合征等血液疾病。該產(chǎn)品由美國ik公司（其前身為Terrapin Technologies公司）研制開發(fā)，如今正處于Ⅱ期臨床研究階段。此外值得一提的是，到目前為止，該產(chǎn)品在市場均有許可機(jī)會。
                                　　 
    鞏固地位是*
                                　　 
    由此可見，隨著競爭對手的步步進(jìn)逼，以及其他在研新藥的潛在威脅，阿扎胞苷在骨髓增生異常綜合征市場面臨著不小的壓力，但這也*不在警示著阿扎胞苷必須搶*入歐洲市場，并憑借此先入為主的優(yōu)勢迅速進(jìn)行開拓和推廣，并占據(jù)穩(wěn)定而堅實的*，才能鞏固自己在市場中的地位，并能在未來其他競爭對手進(jìn)入歐洲市場后，不至于受到太大的沖擊和影響。
                                　　
    此外，值得一提的是，Celgene公司在2007年11月宣布，以29億美元收購了堪稱惡性血液病治療藥物開發(fā)領(lǐng)域主力軍的Pharmion公司。通過收購，Celgene公司將阿扎胞苷收入囊中，再加上其自主開發(fā)的來那度胺，從而樹立了其在血液病治療領(lǐng)域不可撼動的地位。而強強聯(lián)姻的結(jié)果，將使阿扎胞苷獲得更多的助力去開拓和占據(jù)歐洲市場，也必然會提升其對抗其他競爭對手的能力。