碳酸酐酶（CA）在自然界幾乎無處不在，在人體內(nèi)也如此——從唾液腺到骨骼；從生殖道至血紅細(xì)胞；從結(jié)腸到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。CA的表達(dá)如此廣泛，從而被牽涉到無數(shù)的疾病中，包括癌癥、青光眼和阿爾茨海默?。ˋD）。目前市場上至少有25個(gè)藥品是CA抑制劑，例如，舒必利和托吡酯等。對(duì)CA所在部位和功能的研究能使我們更深入地了解它，并會(huì)找到某些疾病，如瘧疾、肥胖癥和骨質(zhì)疏松等治療藥物。 
    CA事實(shí)上不是單一酶。在整個(gè)生物世界，至少有4個(gè)編碼蛋白質(zhì)的不同基因家族。例如，在-CA基因家族內(nèi)，僅哺乳動(dòng)物就表達(dá)16個(gè)不同的類型（稱為同工酶或同種型）。大多數(shù)同工酶不是在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)就是與細(xì)胞膜結(jié)合，也有些同工酶存在于線粒體內(nèi)，而哺乳動(dòng)物在唾液和乳汁中分泌一種CA。這些同工酶均有廣譜催化能力。各種同種型也具有不同的生理作用，例如，Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅳ型幫助呼吸和pH值調(diào)節(jié)（CA抑制劑通過誘導(dǎo)代謝性酸中毒刺激呼吸）；Ⅱ型、Ⅳ型和Ⅻ型在眼睫狀突中表達(dá)，產(chǎn)生眼房水，維持眼壓（IOP）等等?；贑A抑制劑過去廣泛的臨床應(yīng)用，目前針對(duì)專屬性CA同工酶的研究有可能在眼科病、腫瘤、肥胖癥、感染和AD等治療領(lǐng)域創(chuàng)造有利機(jī)會(huì)。 
    眼部疾病 
    在眼科病治療市場，CA抑制劑一直以來就是主要支柱。CA抑制劑能減少眼房水分泌（它富含碳酸氫鹽）、降低IOP25%～30%。然而，由于CA普遍存在，它也抑制其他部位的這種酶，從而引起一系列不良事件，包括臂及腿麻木和麻刺感、抑郁、疲勞等。不過，局部用CA抑制劑多佐胺要比它們的全身性作用配方耐受性更好。能對(duì)抗某種CA的專屬性藥物有可能進(jìn)一步提高療效和改善耐受性。也許更有意義的是，CA抑制劑可能改善視斑水腫患者的視敏度。它能誘導(dǎo)局部血管擴(kuò)張，增加的血流以洗掉代謝廢物和硫黃色顆粒（蛋白、脂質(zhì)和其他物質(zhì)的黃色塊狀沉積物）。這可顯著改善視力，至少在疾病的早期階段。zui近的研究提示，I型CA可能介導(dǎo)糖尿病患者的血管通透性，后者與增生性視網(wǎng)膜病和視斑水腫有關(guān)。因此，專屬性地抑制CA可能對(duì)這些致殘性疾病有潛在的治療作用。 
    腫瘤 
    一些CA抑制劑能減少供核苷酸合成的碳酸氫鹽數(shù)量，這些CA抑制劑已被證明對(duì)不同的癌有活性。此外，它們可能通過改變癌細(xì)胞周圍微環(huán)境的pH值來增強(qiáng)其他藥物的效果。（這一作用也可能提高CA抑制劑內(nèi)在的抗癌活性）。此外，一些CA同工酶可能預(yù)測對(duì)某些抗癌藥的應(yīng)答程度，由此可提供改善治療危險(xiǎn)-利益比或它們成本-效率（或兩者）的生物標(biāo)記。例如，白細(xì)胞介素-2（IL-2）獲準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌，但只能使15%～20%患者的腫瘤消退和僅7%顯示持久的長期無復(fù)發(fā)應(yīng)答。同工酶Ⅸ型CA水平可能預(yù)測對(duì)這種昂貴藥物的應(yīng)答；一項(xiàng)研究顯示，IL-2應(yīng)答者的腫瘤表達(dá)高水平Ⅸ型CA的可能比非應(yīng)答者高3.3倍。約有40%生存5年的患者全都表達(dá)高水平Ⅸ型CA。因此，Ⅸ型CA對(duì)低氧誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)表達(dá)可能起替代物作用。 
    由于醫(yī)藥費(fèi)用支付人越來越希望將昂貴的藥物用于更可能獲得利益的患者，所以生物標(biāo)記無論在臨床應(yīng)用上還是對(duì)藥品的補(bǔ)貼方面都越來越重要。 
    癲癇、肥胖、骨質(zhì)疏松 
    幾種CA抑制劑，包括乙酰唑胺、醋甲唑胺和托吡酯有抗癲癇和其他神經(jīng)作用，在臨床上也得到應(yīng)用，如用于家族性偏癱性偏頭痛和運(yùn)動(dòng)失調(diào)等。此外，抑制中樞CA能增加腦血流，這使得乙酰唑胺有助于使用PET和MRI掃描所做的腦血管疾病診斷。 
    對(duì)抗癲癇藥唑尼沙胺和托吡酯的研究也提示，CA抑制劑可能為肥胖癥提供新的治療。VA型CA和VB型CA，二者對(duì)幾個(gè)生物合成反應(yīng)起關(guān)鍵作用，包括脂肪生成。接受這兩種藥的患者和動(dòng)物研究顯示，托吡酯可減少脂肪獲取。它們是通過抑制胞質(zhì)和線粒體CA起作用的。 
    CA抑制劑也可改善骨質(zhì)疏松的治療。事實(shí)上，骨內(nèi)的Ⅰ型CA水平與腎的相似。其他的CA同工酶可能與透細(xì)胞膜交換陰離子的蛋白質(zhì)相互作用，生成的“轉(zhuǎn)運(yùn)代謝區(qū)室”可能調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的胞內(nèi)pH值和可能成為骨質(zhì)疏松治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。 
    感染性疾病 
    CA抑制劑有可能對(duì)抗真菌藥的市場增長做出貢獻(xiàn)。例如，在免疫能力低下的患者中，白色念珠菌是zui常見的真菌病原體。而在這種真菌中，β-CA可維持低碳酸血微環(huán)境所需的二氧化碳-碳酸氫鹽平衡，抑制CA能減小這種酵母菌在低二氧化碳微環(huán)境內(nèi)的致病力。 
    CA抑制劑也有助于抑制抗菌藥的耐藥趨勢，例如，β-CA對(duì)幽門螺桿菌在酸性胃黏膜中生存至關(guān)重要，因而CA抑制劑可能提供對(duì)付耐藥性幽門螺桿菌的新方法。 
    瘧疾是CA抑制劑另一個(gè)有廣闊前景的領(lǐng)域。感染惡性瘧原蟲的血紅細(xì)胞中CA水平大體上是正常紅細(xì)胞的兩倍。原蟲生命周期的關(guān)鍵一步是嘧啶合成，而化學(xué)修飾的磺胺能產(chǎn)生減少嘧啶合成的CA抑制劑。這一應(yīng)答對(duì)惡性瘧原蟲有專屬性。 
    慢性高山病 
    慢性高山?。–MS）是生活在海拔2500米以上人群的一個(gè)公眾健康問題。以往的臨床研究證明，乙酰唑胺是預(yù)防和治療急性高山病的藥物。zui近的研究提示，CA抑制劑治療這種病的慢性型也有效。例如，與安慰劑比較，乙酰唑胺（口服250毫克/天，3周）可將血細(xì)胞比容減少7.1%、降低血清紅細(xì)胞生成素水平67%和降低夜間心率11%。其他幾個(gè)參數(shù)也有所改善。但需要在更大的規(guī)模的人群做進(jìn)一步研究以確證這一發(fā)現(xiàn)。 
    阿爾茨海默病 
    盡管上面所討論的重點(diǎn)是CA抑制劑，但研究的相當(dāng)少的CA激活劑也為疾病治療提出了新的概念，尤其是對(duì)阿爾茨海默病（AD）的治療。目前對(duì)動(dòng)物模型研究顯示，上調(diào)CA活性可改善記憶。 
    確實(shí)，低CA活性與AD、老化和智力衰退有關(guān)，可能是通過改變pH值調(diào)節(jié)、升高碳酸氫鹽自由基來實(shí)現(xiàn)。就這方面來說，調(diào)節(jié)劑需要激活CA——特別是Ⅰ型CA和Ⅱ型CA。這些同工酶似乎能增強(qiáng)突觸的效能。此外，很可能是AD患者的血清肌肽水平比對(duì)照低50%左右。肌肽是天然存在的二肽，能強(qiáng)力激活CA以及，除其他作用外，作為抗氧化劑、金屬螯合劑和緩沖劑作用。越來越多的證據(jù)提示，肌肽和相關(guān)化學(xué)品能為治療AD和其他神經(jīng)變提供新的方法。