名詞解釋

OEL(Occupational Exposure Limit)職業(yè)性有害因素的接觸限制量值，指勞動者在職業(yè)活動中長期反復接觸對機體不引起急性或慢性有害健康的容許接觸水平。

TTC(Threshold Oftoxicological Concern）所有化學物質(zhì)都可確定一個人體暴露閾值，只要人體暴露水平低于該閾值，其對人體健康危害的可能性是極低的。

ADI (Acceptable Daily Intake)是WHO 及一些國家和衛(wèi)生組織所用的術(shù)語。人或動物每日攝入某種化學物質(zhì)（食品添加劑、農(nóng)藥等等），對健康無任何已知不良效應的劑量，以每千克體重攝入該化學物質(zhì)的毫克數(shù)來表示，簡寫為毫克/千克(體重)。

PDE(Permitted Daily Exposure)允許日暴露量 某一有機溶劑被允許攝入而不產(chǎn)生毒性的日平均zui大劑量，單位為mg/天。ICH用于定義藥物中可接受的有機溶劑攝入量，以避免與同一物質(zhì)的ADI 混淆。

LD50(Lethal Dose, 50%)是指能夠引起試驗動物一半死亡的藥物劑量，通常用藥物致死劑量的對數(shù)值表示。

問答解讀

2018年4月30號，EMA發(fā)布了其問答文件的修訂zui終版本，主要關注風險識別和基于風險防止交叉污染中基于健康的暴露限設定專題。對于關注風險識別及基于風險防止交叉污染方面時指引到了ISPE Volume 7（A Guide to Managing Risks Associated with Cross-Contamination）管理交叉污染的風險的指南，指南為醫(yī)藥產(chǎn)品基于風險的生產(chǎn)（Risk-MaPP）提供了一個基于ICH Q9（15.1 部分，28 條）的科學的基于風險的方法，以此來管理交叉污染的風險已便維持產(chǎn)品質(zhì)量和操作人員安全的適當?shù)钠胶狻?/span>

在基于風險的生產(chǎn)中，風險是傷害發(fā)生的可能性和嚴重性的結(jié)合。“風險”是給定接觸水平下，傷害發(fā)生的可能性，同時反映傷害的嚴重性（如，失效后果）。主觀評價（定性）和風險打分時應謹慎。只要有可能，應使用適當?shù)臄?shù)據(jù)來評估風險。如果數(shù)據(jù)不可用，可能需要獲得數(shù)據(jù)的計劃。由于危害（包括它的嚴重性）不能變化，那么要減少因產(chǎn)品交叉污染或環(huán)境污染帶給工作人員的健康風險和病人的風險可以通過控制危害暴露的水平。因此，傷害發(fā)生的可能性（或風險）是暴露的水平的作用，因此Q&A中提到所有藥品均應建立基于健康的暴露限度（HBEL=PDE），HBEL計算所依賴的毒性或藥學數(shù)據(jù)需要在產(chǎn)品生命周期內(nèi)期進行重新評估，以此來分析風險的優(yōu)先級并制定與風險級別相適應的防止交叉污染的控制措施。在Q&A中的描述為：在基于健康的評估完成并確認了PDE之后，這些數(shù)據(jù)應通過質(zhì)量風險管理流程（QRMP）使用這些數(shù)據(jù)來確定需要制訂哪些控制，并評估現(xiàn)有組織和技術(shù)控制措施是否已足夠，還是需要增補措施?？梢钥紤]使用廣義的假定模型（來源：ISPE Volume 7）來展示產(chǎn)品所呈現(xiàn)的危害水平增長，相對應在共用設施中防止?jié)撛诮徊嫖廴镜目刂扑揭矐黾?。PDE值<10µg/代表了高風險，PDE值>10000µg/天為zui低。在QRM研究中應使用實際PDE值來確定實際所需控制。針對于不同的PDE值，在質(zhì)量風險管理中可能采用不同的策略對風險進行分析以及控制。

在企業(yè)的內(nèi)部評估過程中還需要考慮PDE和OEL的區(qū)別，PDE 通常是用來評估GMP 關注的有關的交叉污染健康標準。OEL 通常是在評估在工作場所中空氣傳播產(chǎn)品使用的健康標準。在Q&A中的描述為：PDE報告應由具備足夠?qū)I(yè)知識并具有毒理學/藥學經(jīng)驗、熟悉藥物并具備基于健康暴露限確定經(jīng)驗如職業(yè)暴露水平（OEL）或PDE的人員來確定。ISPE Volume 7中也進行了相應的指導，指南指出需要清楚的策略來評估工業(yè)衛(wèi)生（IH）或cGMP 任何一個所設置的風險及科學地規(guī)定基本的標準，以便為管理風險做出決策。盡管用于兩者的標準來源于相同的毒理學或臨床數(shù)據(jù)，但是這些數(shù)據(jù)用于衍生可接受限度和充足的控制策略的方式相異。重要的是理解這些差異及混淆二者的可能的結(jié)果是很重要的。

在清潔驗證的過程中LD50不足以用作確定藥品的HBEL，需基于PDE值建立清潔目的限度，但不應與PDE值*相同。對于現(xiàn)有產(chǎn)品，生產(chǎn)商歷*所用清潔限度應保留，可以考慮依清潔工藝能力所提供的警戒限，這樣可以提供足夠的保障防止超出PDE值。就交叉污染而言，應當理解，風險應始終控制在ADE / PDE以內(nèi)。在APIC清潔驗證指南中就LD50作為MACO計算，提到如果沒辦法獲得其它數(shù)據(jù)（例如，PDE、OEL、TDD 等值），只能獲得半數(shù)致死量數(shù)據(jù)（例如化學物質(zhì)、中間體、清潔劑……），MACO 可以基于半數(shù)致死量數(shù)據(jù)來計算。而ISPE Volume 7針對于LD50的限度計算只針對于清潔劑，即對于設備清潔劑（如洗滌劑）建議使用中位數(shù)致死劑量（LD50）值來推導清潔限度。當LD50用于確定藥品進行殘留限度的計算時，由于副作用在死亡之前預計長期存在，所以使用LD50作為風險分析的起點可能導致清潔限度不能充分保護健康。

生產(chǎn)商應建立產(chǎn)品易于目視殘留的閾值。這時也可以考慮目視檢查設備的能力，例如，現(xiàn)場的照明條件和觀察距離。目視檢查應包括所有可能留有污染的產(chǎn)品接觸表面。目視檢查中應包括可能殘留產(chǎn)品的非產(chǎn)品接觸表面，而殘留可能在未來掉落或轉(zhuǎn)移至后續(xù)批次中的情況。清潔驗證過程中目視檢查的合格依然是清潔驗證zui基本和首要的標準，目測檢查除了對每次清潔后制藥生產(chǎn)設備目視可見的與產(chǎn)品接觸表面進行主動觀察，而且必須確定設備沒有任何可見殘留之外，還需要對可能殘留產(chǎn)品的非產(chǎn)品接觸表面進行目檢， 如粉碎機為了除塵而在上面設置的防塵罩等。因此目視檢查應當制定相應的文件并進行規(guī)定，如規(guī)定光照和距離，對觀察人員可見的zui低殘留物量進行相關的實驗，并針對文件的內(nèi)容對目檢人員進行相應的培訓，并通過針對現(xiàn)場和產(chǎn)品的風險分析建立目測檢查確認程序相關的正式程度。

通過對Q&A文件的解讀可知，針對清潔驗證殘留限度的標準，目檢依然是清潔驗證合格的首要和zui低標準，而傳統(tǒng)的限度標準的計算，如10ppm和1/1000的zui低治療劑量以及LD50的計算并非科學的方法，情形是使用基于健康的限度并實施穩(wěn)健的清潔程序以通過低殘留防止交叉污染的風險，并證明盡可能高的安全邊界。清潔殘留限度的制定應當基于PDE值來進行，但不應當?shù)韧趤碜訮DE的值，PDE值作為判斷殘留數(shù)據(jù)帶來的風險水平的參考點，計算來自PDE的殘留限，然后根據(jù)PDE值采集殘留數(shù)據(jù)并進行趨勢分析，建立基于統(tǒng)計學的“工藝控制限”。

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