我國每年采用大量的搖瓶或不同規(guī)模的生物反應(yīng)器進(jìn)行生物技術(shù)產(chǎn)品的研究或生產(chǎn)，每年有相當(dāng)數(shù)量的生物技術(shù)工程項(xiàng)目實(shí)施。但是，我國生物技術(shù)產(chǎn)品的核心生產(chǎn)裝置——生物反應(yīng)器的制造水平令人擔(dān)憂：目前，生物反應(yīng)器生產(chǎn)企業(yè)大都從事中低檔產(chǎn)品生產(chǎn)，以仿制為主，著重于以降低生產(chǎn)成本為目的的零部件替換研究。由于這些企業(yè)缺乏生物技術(shù)研究實(shí)力，以及工藝、工程、裝備一體化的研究體系，因而不能隨著生物技術(shù)的迅猛發(fā)展，開展生物反應(yīng)器的同步開發(fā)。目前，我國生物技術(shù)產(chǎn)品所需的、符合GMP要求的生物反應(yīng)器仍主要由國外公司提供。因此，當(dāng)前我國必須大力開發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的、性能*的生物反應(yīng)器，以推動(dòng)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的進(jìn)一步發(fā)展。

多技術(shù)結(jié)合 提升生物反應(yīng)器性能

具有*的生物過程優(yōu)化和放大能力是生物反應(yīng)器的核心性能。由于在生物反應(yīng)器中所發(fā)生的反應(yīng)是在分子水平的遺傳特性、細(xì)胞水平的代謝調(diào)節(jié)和反應(yīng)器工程水平的混和傳遞等多尺度（水平）上發(fā)生的。因此，如何利用生物反應(yīng)器中的多參數(shù)檢測(cè)技術(shù)和在線計(jì)算機(jī)控制與數(shù)據(jù)處理技術(shù)，把細(xì)胞在反應(yīng)器中的各種表型數(shù)據(jù)與代謝調(diào)控有關(guān)的基因結(jié)構(gòu)研究關(guān)聯(lián)起來，是反應(yīng)器過程優(yōu)化與放大的重要內(nèi)容，也是當(dāng)前國內(nèi)外競相發(fā)展的、具有原創(chuàng)性的知識(shí)產(chǎn)權(quán)技術(shù)，其對(duì)促進(jìn)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展具有重要意義。

■性能要求新看點(diǎn)

目前，為了適應(yīng)各種生物技術(shù)的實(shí)驗(yàn)室成果向產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化的需要，生物反應(yīng)器的性能要求愈來愈高，主要體現(xiàn)在：

用于基因工程高密度高表達(dá)，符合GMP要求的生物反應(yīng)器以及一些新技術(shù)的應(yīng)用等。其中關(guān)于供氧問題，快速升溫、在位自動(dòng)滅菌、在線自動(dòng)清洗、機(jī)械密封、排氣處理、取樣處理等問題，以及培養(yǎng)液成分的流動(dòng)注射分析（FIA）等都有待研究。

哺乳動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)是當(dāng)前生產(chǎn)高附加值的糖基化活性蛋白醫(yī)藥產(chǎn)品的重要基礎(chǔ)。根據(jù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞無細(xì)胞壁，對(duì)剪切高度敏感的特點(diǎn)，在細(xì)胞生長控制上，要防止細(xì)胞分化和細(xì)胞凋亡，有時(shí)還要考慮對(duì)產(chǎn)品糖基化質(zhì)量的要求。所以，反應(yīng)器要具備低剪切效應(yīng)、混合性能好等特點(diǎn)，并具有細(xì)胞形態(tài)在線觀察和活細(xì)胞數(shù)量傳感技術(shù)，以及防污染的灌注系統(tǒng)、取樣系統(tǒng)等。

用于細(xì)胞反應(yīng)過程的生理特性和過程傳遞特性研究的生物反應(yīng)器的開發(fā)。其中主要內(nèi)容是用于過程分析的各種傳感器選型、研制和數(shù)據(jù)處理軟件包的研制。近年來，隨著微生物基因組測(cè)序和系統(tǒng)生物學(xué)研究工作的深入展開，發(fā)酵過程檢測(cè)與控測(cè)已經(jīng)從基于參數(shù)傳感技術(shù)的反饋控制發(fā)展為以信息處理為基礎(chǔ)的生物過程檢測(cè)與分析。將各種譜分析與生物反應(yīng)器實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)起來，提供各種表型數(shù)據(jù)具有重要意義，因而對(duì)反應(yīng)器設(shè)計(jì)提出了新的要求。

■及時(shí)更新產(chǎn)品設(shè)計(jì)

生物反應(yīng)器是涉及多種專業(yè)技術(shù)的裝備。隨著反應(yīng)器零部件技術(shù)的進(jìn)步，必須及時(shí)更新產(chǎn)品設(shè)計(jì)，為用戶提供性能更高且價(jià)格合理的反應(yīng)器產(chǎn)品。這些零部件技術(shù)包括計(jì)算機(jī)軟硬件技術(shù)、各種傳感技術(shù)、反應(yīng)器流型設(shè)計(jì)、新機(jī)械結(jié)構(gòu)和材料等。此外，隨著信息處理技術(shù)的發(fā)展，應(yīng)努力實(shí)現(xiàn)大批量數(shù)據(jù)處理、貯存與通信，把生物信息與過程信息結(jié)合起來，實(shí)現(xiàn)復(fù)雜生物系統(tǒng)的分析與控制。

■建立生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)

建立生物反應(yīng)器生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)施IS09001管理是發(fā)展生物反應(yīng)器產(chǎn)業(yè)的重要內(nèi)容，只有這樣才能提供符合用戶要求及質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品。
如研究確定生物反應(yīng)器產(chǎn)品成套加工的工藝技術(shù)路線和質(zhì)量控制措施。在生物反應(yīng)器制造過程中，對(duì)材料、焊接、表面處理、零部件機(jī)加工、外購件、易耗品、安裝流程、器材倉庫管理等全過程都嚴(yán)格實(shí)施質(zhì)量檢驗(yàn)。同時(shí)，確立并實(shí)施原材料、半成品、成品標(biāo)準(zhǔn)。如有關(guān)傳感器及一些（如空氣過濾器、閥件、質(zhì)量流量計(jì)等）關(guān)鍵部件的測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)，整機(jī)性能測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)，并建立和實(shí)施產(chǎn)品質(zhì)量過程控制程序、整機(jī)性能測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)等。

我國哺乳動(dòng)物細(xì)胞生物反應(yīng)器產(chǎn)業(yè)有待突破

由于細(xì)菌等原核細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)在轉(zhuǎn)錄及修飾方面存在缺陷，而基于許多有重要價(jià)值的蛋白質(zhì)，特別是基因工程藥物、疫苗、抗體等糖基化的需要，使哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)成了一個(gè)更合適的動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)工具。近年來，以哺乳動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)為基礎(chǔ)的生物制藥產(chǎn)業(yè)在美國等西方國家得到了迅速發(fā)展，數(shù)十種產(chǎn)品已進(jìn)入市場，取得了巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。

雖然我國從“七五”至“八五”攻關(guān)期間已立題開展哺乳動(dòng)物細(xì)胞生物反應(yīng)器的研究。但由于哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)要求高，技術(shù)壁壘大，有關(guān)企業(yè)在未能掌握核心技術(shù)的情況下，單憑模擬很難取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。另外，由于抗體等其他細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)品裝藥量大，我國科研單位掌握的早期生物藥開發(fā)技術(shù)很難應(yīng)用到新型藥物的生產(chǎn)工藝上，需要重新摸索。并且由于我國細(xì)胞株構(gòu)建等上游配套技術(shù)的落后、反應(yīng)器研制技術(shù)的差距，以及生化工程研究水平較低等，因而缺乏必要的基礎(chǔ)去攻克高表達(dá)細(xì)胞株構(gòu)建和大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，難以突破技術(shù)瓶頸。目前，我國哺乳動(dòng)物細(xì)胞生物反應(yīng)器產(chǎn)業(yè)仍近乎空白。

由于哺乳動(dòng)物細(xì)胞無細(xì)胞壁，對(duì)營養(yǎng)要求嚴(yán)格，因此細(xì)胞是否附著于固體或半固體表面生長（貼壁培養(yǎng)）、培養(yǎng)基中血清的使用、抑制因子的積聚度、滲透壓等問題一直是哺乳動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)的關(guān)鍵技術(shù)環(huán)節(jié)。此外，哺乳動(dòng)物細(xì)胞對(duì)pH值、溶氧、溫度、剪切應(yīng)力、抗污染等環(huán)境因子具有高敏感性，實(shí)現(xiàn)哺乳動(dòng)物細(xì)胞生物反應(yīng)器的大型化、自動(dòng)化和精巧化有較大難度。

從當(dāng)前發(fā)展趨勢(shì)來看，懸浮細(xì)胞、無血清培養(yǎng)是實(shí)現(xiàn)哺乳動(dòng)物細(xì)胞規(guī)?；囵B(yǎng)的發(fā)展方向。懸浮細(xì)胞、無血清培養(yǎng)對(duì)于提高規(guī)?；瘎?dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)的單位產(chǎn)量，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的高密度培養(yǎng)、高密度表達(dá)，簡化生產(chǎn)工藝、降低生產(chǎn)成本、保證大規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量等方面，都起到非常重要的作用，是世界各大生物公司競相開發(fā)的前沿課題。美國FDA已要求各生物公司建立此類規(guī)?；a(chǎn)技術(shù)平臺(tái)。

國外用于生產(chǎn)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞生物反應(yīng)器趨于大型化（zui大到噸級(jí)規(guī)模），具有多參數(shù)與高度自動(dòng)化的計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)，以及適應(yīng)哺乳動(dòng)物細(xì)胞對(duì)大型反應(yīng)器環(huán)境因子高敏感性的精巧設(shè)計(jì)。從反應(yīng)器類型來看，早期的動(dòng)物細(xì)胞反應(yīng)器較多采用貼壁培養(yǎng)，其中微載體的使用可使貼壁細(xì)胞的培養(yǎng)像懸浮培養(yǎng)那樣進(jìn)行。但近年來，血液、淋巴組織、許多腫瘤細(xì)胞（包括雜交瘤），以及其他轉(zhuǎn)化細(xì)胞系都采用懸浮培養(yǎng)反應(yīng)器，并形成各種類型。其中，推廣較多的有美國NBS公司的填充床生物反應(yīng)器，但其大多在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模應(yīng)用。一些適合于生產(chǎn)規(guī)模的更新類型的懸浮培養(yǎng)反應(yīng)器正在開發(fā)中，如瑞典的BIO公司和德國的B.Braun公司都致力于此類產(chǎn)品的研發(fā)。

近年來，細(xì)胞代謝流的分布、基因水平和細(xì)胞水平的代謝調(diào)控研究有了大量報(bào)道。從代謝流角度來看，動(dòng)物細(xì)胞對(duì)營養(yǎng)的嚴(yán)格要求都與胞內(nèi)代謝有關(guān)，不同途徑消耗的各種營養(yǎng)物的比例實(shí)質(zhì)上是細(xì)胞代謝狀態(tài)遷移的結(jié)果。因此，以過程代謝物質(zhì)流檢測(cè)為目標(biāo)，研究動(dòng)物細(xì)胞生物反應(yīng)器的多參數(shù)傳感技術(shù)，通過計(jì)算機(jī)的數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)，進(jìn)行過程參數(shù)相關(guān)的優(yōu)化，有可能取得過程優(yōu)化技術(shù)的重大突破。
總之，由于我國商品化的大規(guī)模哺乳動(dòng)物細(xì)胞反應(yīng)器產(chǎn)品還處于空白，因此必需迅速組織力量予以發(fā)展。首先，可以從動(dòng)物細(xì)胞反應(yīng)器的關(guān)鍵部件和材料研制出發(fā)，加強(qiáng)裝備制造工藝研究。然后，結(jié)合動(dòng)物細(xì)胞反應(yīng)過程的工藝特性，實(shí)現(xiàn)裝備設(shè)計(jì)與工藝要求的統(tǒng)一。此外，在研制過程中要注意及時(shí)吸收的技術(shù)，如計(jì)算機(jī)軟硬件技術(shù)、新材料技術(shù)和生物技術(shù)等，形成具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的裝備。

企業(yè)急需生物反應(yīng)中試系統(tǒng)

目前，為了對(duì)已經(jīng)通過前期研究的產(chǎn)品進(jìn)行過程優(yōu)化研究，在中試規(guī)模上達(dá)到高生產(chǎn)水平或質(zhì)量，并為車間生產(chǎn)提供工藝放大依據(jù)和設(shè)備設(shè)計(jì)依據(jù)，必要時(shí)還可進(jìn)行小批量生產(chǎn)，提供試驗(yàn)樣品，或供市場銷售的部分產(chǎn)品，許多發(fā)酵產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)迫切需要建立多功能的中試發(fā)酵車間。

考慮到中試系統(tǒng)的通用性以及為生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)提供數(shù)據(jù)的需要，中試系統(tǒng)的一些關(guān)鍵設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)，如攪拌功率及攪拌槳形式、發(fā)酵熱及傳熱裝置、通氣流量等必須有足夠的調(diào)節(jié)余量或多種選擇。此外，參數(shù)檢測(cè)系統(tǒng)必須配置較完整的傳感（約14個(gè)參數(shù)以上）與數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)。發(fā)酵罐結(jié)構(gòu)與制造技術(shù)（如罐體材料、焊接、拋光、夾套結(jié)構(gòu)與制造、攪拌裝置制造技術(shù)等）應(yīng)*，以為今后的發(fā)酵過程優(yōu)化與放大設(shè)計(jì)提供重要的工程設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)。

在中試系統(tǒng)中，一個(gè)重要的設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)是生物反應(yīng)器群控技術(shù)的過程控制與數(shù)據(jù)處理。這不是通常意義的下位計(jì)算機(jī)所能實(shí)現(xiàn)的。因此，如何根據(jù)不同情況選用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)就成為一個(gè)重要問題。

近年來，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，在生物反應(yīng)器系統(tǒng)中可以選用單片計(jì)算機(jī)、PLC、工業(yè)控制計(jì)算機(jī)、現(xiàn)場總線計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)和DCS系統(tǒng)等。其中，現(xiàn)場總線系統(tǒng)與大容量計(jì)算機(jī)相結(jié)合可以很好地適應(yīng)發(fā)酵中試系統(tǒng)的控制與數(shù)據(jù)處理要求。

此外，還可以將智能嵌入式計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的智能模塊技術(shù)、高性能網(wǎng)絡(luò)通信技術(shù)、信息處理技術(shù)、綜合自動(dòng)化控制技術(shù)與生物反應(yīng)控制系統(tǒng)有機(jī)結(jié)合，使每個(gè)罐被一個(gè)現(xiàn)場總線模塊獨(dú)立控制，各個(gè)罐相互獨(dú)立，用分散的虛擬控制站取代集中的控制站，以增加系統(tǒng)的可靠性。同時(shí)，多個(gè)罐的控制回路可用以太網(wǎng)連到一個(gè)IPC組成的操作站，組成小型的局域網(wǎng)，并采用常規(guī)控制系統(tǒng)軟件包對(duì)所有發(fā)酵罐進(jìn)行控制，達(dá)到高安全性和連續(xù)操作。同時(shí)，以上位計(jì)算機(jī)作為數(shù)據(jù)通訊的集中顯示系統(tǒng)，使系統(tǒng)具有貯存量大、數(shù)據(jù)處理方便和人機(jī)界面直觀的特點(diǎn)。

帶pH值測(cè)量與補(bǔ)料控制的搖床“問世”

搖床是用于菌種篩選、種子擴(kuò)大培養(yǎng)等的一種設(shè)備。傳統(tǒng)的搖床設(shè)備往往不能實(shí)時(shí)檢測(cè)培養(yǎng)過程中的有關(guān)參數(shù)以及進(jìn)行補(bǔ)料控制，因此，長期以來一直以搖床的放瓶結(jié)果作為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。當(dāng)這些數(shù)據(jù)被用來作為諸如菌種生理特性變化、培養(yǎng)基成分的作用，以及溫度、pH值等環(huán)境條件變化等研究的依據(jù)時(shí),實(shí)際上得到的是缺乏過程研究的靜態(tài)分析結(jié)果。這種搖床的局限性是很顯然的，例如進(jìn)行菌種選育時(shí)，傳統(tǒng)搖瓶篩選方法往往缺乏補(bǔ)料或供氧不足，并不一定處于代謝流分配zui合理的狀態(tài)，由此可能出現(xiàn)嚴(yán)重的高產(chǎn)菌株漏篩現(xiàn)象。因此，國內(nèi)外有關(guān)公司己著手開發(fā)帶pH值測(cè)量系統(tǒng)的搖床，并形成產(chǎn)品。

我國也開發(fā)出帶pH值測(cè)量、補(bǔ)料控制的新型搖床。該裝置可以觀察到過程pH值與其他參數(shù)變化（如菌體生長、菌耗氧率、CO2釋放率、呼吸熵、各種補(bǔ)料操作等）。這種不同發(fā)酵時(shí)間的相關(guān)性變化可以反映菌體生理狀態(tài)的變化，對(duì)發(fā)酵過程優(yōu)化與放大研究具有極重要的意義。與過去把發(fā)酵pH值作為*條件的概念不同，使用者可以通過該裝置的pH值檢測(cè)功能，根據(jù)發(fā)酵過程參數(shù)觀察到菌體生理特性的變化。另外，該裝置的微量補(bǔ)料技術(shù)，可實(shí)現(xiàn)各種碳氮源的流加、pH值控制、微量元素控制等。

帶pH值測(cè)量與補(bǔ)料控制的搖床不僅是一個(gè)簡易型生物反應(yīng)器，還特別適合于各種微生物和基因工程菌的菌種篩選和培養(yǎng)的早期大批量工作。其高通量篩選能力明顯優(yōu)于常規(guī)的搖床和生物反應(yīng)器。該裝備制造的難點(diǎn)是研制穩(wěn)定的pH值測(cè)量裝置和精細(xì)的補(bǔ)料系統(tǒng)。由于耐高壓滅菌鍋的高溫滅菌以及搖床振蕩時(shí)的高阻抗輸入特性，因此，搖床的pH值電極裝置及導(dǎo)線儀表系統(tǒng)必需經(jīng)過精細(xì)設(shè)計(jì)；補(bǔ)料系統(tǒng)必須微量、有效，并可由人工進(jìn)行任意程序的設(shè)定。

多尺度控制的生物反應(yīng)器“出爐”

長期以來，發(fā)酵過程的優(yōu)化與放大是采用以經(jīng)典動(dòng)力學(xué)為基礎(chǔ)、以*工藝控制點(diǎn)為依據(jù)的靜態(tài)操作方法。實(shí)質(zhì)上這只是化學(xué)工程宏觀動(dòng)力學(xué)概念在發(fā)酵工程上的延伸。例如，生產(chǎn)者在用氨水調(diào)節(jié)pH值時(shí)，關(guān)心的是*pH值，卻不注意氨水加量的動(dòng)態(tài)變化及其與其他參數(shù)的關(guān)系；在溶解氧濃度（DO）測(cè)量與控制時(shí)，關(guān)心的是*DO值或臨界值，卻不注意細(xì)胞代謝時(shí)的耗氧率。新的研究表明，以活細(xì)胞為主體的細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)的生物反應(yīng)過程可以分為基因分子尺度、細(xì)胞尺度與生物反應(yīng)器尺度，是不同尺度的網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)的輸入輸出關(guān)系，存在著信息流、物質(zhì)流與能量流。因此，發(fā)酵過程的優(yōu)化不能只是從單一尺度（基因、細(xì)胞、生物反應(yīng)器）上加以解決，而要注意它們之間的關(guān)系，其中跨尺度觀察與控制是微生物過程優(yōu)化的關(guān)鍵。在這一思路的基礎(chǔ)上，目前我國已形成了一套參數(shù)相關(guān)的發(fā)酵過程多水平的優(yōu)化技術(shù)和發(fā)酵過程多參數(shù)調(diào)整的放大技術(shù)，以及以代謝流分析為核心的新型發(fā)酵裝置。

據(jù)了解，這一由國家生化工程技術(shù)研究中心（上海）設(shè)計(jì)，由上海國強(qiáng)生化工程裝備有限公司組織生產(chǎn)的用于生物過程多尺度研究的新型發(fā)酵裝置，具有在線參數(shù)檢測(cè)與控制功能。科研人員還開發(fā)出一個(gè)適應(yīng)多種反應(yīng)器特點(diǎn)，融合多種過程理論和控制理論，便于發(fā)酵過程工藝分析和優(yōu)化操作的軟件包。該裝置已先后在青霉素、紅霉素、飼料金霉素、鏈霉素、黃霉素、泰樂霉素、棒酸、鳥苷、肌苷、基因工程白蛋白、基因工程瘧疾疫苗、基因工程植酸酶、胰島素原（PIP）、基因工程必特螺旋霉素等產(chǎn)品的生產(chǎn)中取得了大幅提高發(fā)酵單位的效果，其優(yōu)化結(jié)果一般可由幾十升發(fā)酵罐直接放大到上百立方米的工業(yè)生產(chǎn)發(fā)酵罐。 “大型化”趨勢(shì)形成放大技術(shù)需跟上

幾十年來，隨著發(fā)酵工業(yè)的快速發(fā)展，發(fā)酵工程設(shè)備趨向大型、和自動(dòng)化。傳統(tǒng)生物技術(shù)產(chǎn)品，如一些氨基酸、抗生素及發(fā)酵輕化工產(chǎn)品的發(fā)酵設(shè)備都在幾十升到幾百立方米以上。一些原來采用小規(guī)模發(fā)酵罐的老廠搬遷至新廠區(qū)，發(fā)酵罐的規(guī)模也普遍放大。另外，近年來隨著基因工程酶生產(chǎn)技術(shù)的發(fā)展，如基因工程植酸酶的研究成功，又由于飼料添加劑的需求量大，研制用于基因工程產(chǎn)品高密度高表達(dá)的大型生物反應(yīng)器已勢(shì)在必行。、節(jié)能的大型發(fā)酵裝置的應(yīng)用也是降低生產(chǎn)成本的關(guān)鍵。目前，美國、巴西等國家的發(fā)酵裝置已達(dá)2000立方米以上。

大型裝置的利用也帶來新的技術(shù)問題。目前國內(nèi)發(fā)酵過程工業(yè)放大主要是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)放大，體現(xiàn)在使單位體積功率相等、單位體積通氣比相同或選用相同的攪拌槳形式等，然而實(shí)際情況很難把握。后來又引進(jìn)了化學(xué)工程的冷態(tài)試驗(yàn)方法，對(duì)罐內(nèi)流型進(jìn)行充分研究，zui后根據(jù)其混和傳遞特點(diǎn)，進(jìn)行大型生物反應(yīng)器設(shè)計(jì)。但是，實(shí)際情況有時(shí)偏差也很大。

發(fā)酵過程放大困難的原因就在于放大時(shí)不可能同時(shí)做到幾何相似、流體運(yùn)動(dòng)學(xué)相似和流體動(dòng)力學(xué)相似。在小試研究中，當(dāng)某一個(gè)對(duì)生產(chǎn)產(chǎn)生影響的重要因素沒有被觀察到，而這個(gè)因素恰恰在放大時(shí)成為關(guān)鍵因子時(shí)，就會(huì)造成整個(gè)發(fā)酵過程的失敗。為此，在發(fā)酵過程放大研究時(shí)，要在以代謝流分析與控制為核心的發(fā)酵實(shí)驗(yàn)裝置上進(jìn)行研究，由此可在放大的設(shè)備上得到*相同的反映代謝流等生理數(shù)據(jù)的變化曲線。
但是，以上工作還只是生理代謝參數(shù)相似的放大原則，并不足以確定大型發(fā)酵罐的幾何結(jié)構(gòu)和動(dòng)力結(jié)構(gòu)等設(shè)計(jì)參數(shù)。因此，將放大規(guī)模的狀態(tài)參數(shù)轉(zhuǎn)化為操作或設(shè)計(jì)參數(shù)還需要一個(gè)研究過程。例如需要開展根據(jù)菌耗氧率、KLa以及所選用的攪拌槳特性測(cè)算不同發(fā)酵罐規(guī)模所需的攪拌功率研究；根據(jù)菌耗氧率與菌體細(xì)胞剪切適應(yīng)量選擇不同規(guī)模發(fā)酵罐的攪拌器形式、轉(zhuǎn)速或其他結(jié)構(gòu)的研究；攪拌器的混和與剪切特性的冷態(tài)研究，計(jì)算流體力學(xué)的應(yīng)用研究；大型發(fā)酵罐高功率攪拌器的加工與動(dòng)平衡研究，以及傳動(dòng)裝置技術(shù)和整體罐結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)研究；根據(jù)耗氧率進(jìn)行發(fā)熱量估計(jì)及傳熱面積的研究；不同傳熱結(jié)構(gòu)（夾套、蛇管、半圓管和激光焊接膨脹型蜂窩夾套）的傳熱效果、強(qiáng)度、無菌性能研究；放大效應(yīng)的計(jì)算機(jī)控制補(bǔ)償?shù)脑O(shè)計(jì)研究，以及具有補(bǔ)償控制能力的計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)采集與控制系統(tǒng)研究；還有上述研究的數(shù)據(jù)庫建立與推廣應(yīng)用。因此，如何在放大的罐體上實(shí)現(xiàn)相同代謝流參數(shù)的效果，需要生物學(xué)、化學(xué)工程、機(jī)械制造、傳感技術(shù)、計(jì)算機(jī)控制技術(shù)的綜合利用。
來源：中國醫(yī)藥報(bào)