摘要：本文從國內(nèi)外幾種藥用成品結(jié)晶過濾離心機的特點入手，對于應(yīng)用在藥品結(jié)晶過濾的濾餅過濾固定層型和旁側(cè)過濾型離心機在速率、適應(yīng)性及經(jīng)濟性等方面進行對比，為藥用結(jié)晶過濾離心機的發(fā)展、開發(fā)和選用提供了有益的意見和思路。  

    在離心力場中實現(xiàn)液-液、液-固、液-液/固分離設(shè)備的誕生已有一百多年的歷史，核工業(yè)發(fā)展繼之誕生了氣-氣分離的設(shè)備，利用離心力場實現(xiàn)物質(zhì)相分離的設(shè)備有很多分支，從懸浮液中過濾出固相物是液固離心分離機中一分支，在19世紀(jì)就出現(xiàn)了多種結(jié)晶過濾離心機。根據(jù)分離顆粒的大小來決定離心機卸料方式可分為：（1）濾餅過濾，濾餅成固定層間歇卸料離心機（下簡稱濾餅過濾固定層離心機），如三足式人工卸料、吊袋卸料離心機、刮刀卸料離心機、翻袋離心機等等；（2）濾餅過濾，濾餅成移動層連續(xù)卸料離心機，如臥式脈動卸料、螺旋卸料、顛動卸料、振動卸料、離心力卸料離心機等等。在制藥工業(yè)晶體（或無定形固相）過濾中普遍采用濾餅過濾固定層離心機，這些機型，曾經(jīng)以通用設(shè)備面目出現(xiàn)，在化工、輕工、食品、制藥等生產(chǎn)中均可使用。20世紀(jì)90年代國外推出用于藥品生產(chǎn)的離心過濾機，在通用機型基礎(chǔ)上改型，符合GMP應(yīng)用于無菌操作工藝，如KraussMaffei的HZ-ph系列、Ferrum的HSZ-ph系列、Heinkel的HF系列、大川原的CRF系列以及Fima；Comi/Condor等公司生產(chǎn)的不同形式藥用離心過濾機。 
 
    1 壓力狀態(tài)下濾餅過濾的理論基礎(chǔ) 
 
    目前國外推出以及國內(nèi)技術(shù)引進或仿制的藥用離心過濾機其分離作業(yè)均以濾餅過濾方式進行，它的設(shè)計建立在壓力狀態(tài)濾餅過濾理論基礎(chǔ)上，壓力狀態(tài)下濾餅過濾速率方程（濾餅層內(nèi)液相流動為滯流＜1m/s＝：…………………（1）式中：V-在過濾θ時間后逸出液相量；A－過濾面積；θ－過濾時間；Rc－單位過濾面積的濾餅阻力；Rm－單位過濾面積的過濾介質(zhì)阻力；－過濾壓力；μ－液相粘度；

    20世紀(jì)50年代J.A.Storrow等人在壓力過濾基本方程基礎(chǔ)上建立離心機濾餅過濾速率方程：…………………（2）式中：ρc－液相密度；ω－角速度；k－濾餅固有滲透率；h－轉(zhuǎn)子有效長度

    H.Grace在計入濾餅比阻、空隙率等因素在以上基礎(chǔ)上給出速率方程：…………………（3）  
            式中：α－濾餅比阻；W－濾餅中固相顆粒的總質(zhì)量；W＝πhρs（1－ε）（r32－r22）；ρs－固相密度；ε－空隙率  
    
    式（2）（3）迄今仍是濾餅過濾固定層離心機過濾理論基本方程之一。 
 
    2 國外濾餅過濾固定層離心機的特點 
 
    國外推出濾餅過濾固定層離心機之所以有不同的機型，主要決定于卸料方式：（1）人工卸料，如上懸式，三足式等，這類離心機曾在制藥生產(chǎn)中廣泛使用，隨著工業(yè)發(fā)展相當(dāng)部分被自動卸料機型替代；（2）自動卸料，推薦為藥品結(jié)晶過濾的濾餅過濾固定層離心機代表機型有臥式刮刀卸料離心機、翻袋離心機及離心過濾和流化床干燥一體的氣體卸料離心機等。簡要介紹他們的特點：
   2.1刮刀卸料離心機  
    刮刀卸料離心機，利用轉(zhuǎn)子內(nèi)寬刮刀在一定角度內(nèi)回轉(zhuǎn)卸除固相，藥用刮刀離心機為全密閉結(jié)構(gòu)，具有自動控制系統(tǒng)、殘余濾餅去除裝置如圖5所示、自動在位清洗和在位消毒裝置如圖6所示，根據(jù)需要可穿墻安裝（工藝操作部分和驅(qū)動部分隔離安裝，實現(xiàn)無污染和無菌操作）。存在不足之處：由于卸料方式所決定，在刮削卸料時破壞固相晶形，對細顆粒固相在離心力場中結(jié)成較硬的濾餅時難做到較*的卸料，尤其沉積在轉(zhuǎn)子兩端面的濾餅層。  

    2.2翻袋離心機  
    翻袋離心機，工作部分是由帶孔轉(zhuǎn)子和帶有可翻轉(zhuǎn)濾袋的內(nèi)轉(zhuǎn)子組成，卸料時內(nèi)轉(zhuǎn)子推出濾餅同時翻轉(zhuǎn)濾袋完成濾餅的卸除如圖7所示。它的特點：*卸料，不破壞固體晶形，在進料管和轉(zhuǎn)子間增設(shè)氣密裝置時可實現(xiàn)加壓過濾（≤6ban），配置機外熱循環(huán)系統(tǒng)可實現(xiàn)固相在轉(zhuǎn)子內(nèi)干燥。但存在過濾介質(zhì)（濾袋）因反覆翻轉(zhuǎn)而疲勞,影響使用壽命和造成固相的污染。另它推料行程是轉(zhuǎn)子有效長的2倍，結(jié)構(gòu)略顯龐大及采用低速卸除固相等以解決設(shè)備穩(wěn)定性等問題。  

    2.3氣體卸料離心過濾機  
    集離心過濾機和流化床干燥為一體氣體卸料離心過濾機，這種機型在機內(nèi)進行干燥，減少了一個周轉(zhuǎn)的環(huán)節(jié)，但對要過濾的懸浮液的性質(zhì)要求有一定的局限性。由于當(dāng)今的干燥設(shè)備在潔凈，，節(jié)能等方面有很大的發(fā)展和提高，采用過濾干燥一體機與選用過濾、干燥分體模塊化設(shè)備的經(jīng)濟性（包含設(shè)備成本和使用成本）有待探討。另需說明：在特定的條件下有它的*性。  

    3 旁濾式離心過濾機的特點與分析
 
    20世紀(jì)末我國為原料藥成品結(jié)晶（包括無定形固相）過濾開發(fā)了理論上無濾餅過濾的旁濾式離心過濾機（下簡稱PL離心機，其意為取代當(dāng)時在制藥上廣泛應(yīng)用的三足式離心機、上懸式離心機等等而實現(xiàn)自動操作的設(shè)備。  

    3.1旁濾式離心過濾機工作原理  
    PL離心機工作原理：懸浮液進入轉(zhuǎn)子后在離心力場中同時完成固相沉降和液相不經(jīng)濾餅直接從側(cè)面過濾介質(zhì)逸出，實現(xiàn)液/固分離。固相在轉(zhuǎn)子內(nèi)甩干后在回轉(zhuǎn)狀態(tài)下由推料裝置推出如圖9所示。  

    3.2旁濾式離心過濾機的過濾速率和對物料適應(yīng)性二項分析  
    PL離心機工作原理決定了PL離心機在過濾速率和對物料適應(yīng)性，這兩個主要指標(biāo)均優(yōu)于濾餅過濾固定層離心機，對這二指標(biāo)分析如下：  

    3.2.1過濾速率  
    為與濾餅過濾固定層離心機比較，設(shè)定L離心機為一次性進料，按在離心力場中壓力狀態(tài)下給出PL離心機過濾的速率方程：p4） 式中：Z-過濾介質(zhì)（r5-r2）h面積的數(shù)量，兩者速率比，當(dāng)η=1時兩者速率相等，上式變成：5）經(jīng)測定過濾介質(zhì)為棉布或尼龍布時Rm=10-9m-1,因Rm值較小為簡化比較，含Rm項略而不計，上式寫成：…………………（6）
 當(dāng)PL離心機實際過濾介質(zhì)面積的數(shù)量為Z1時：  
            Z1＝Z，PL離心機與濾餅過濾固定層離心機速率相等；  
            Z1＞Z，PL離心機速率大于濾餅過濾固定層離心機速率；  
            Z1＜Z，PL離心機速率小于濾餅過濾固定層離心機速率。  
            Z1值根據(jù)結(jié)構(gòu)允許等因素確定的。已生產(chǎn)的PL離心機Z1p值，計算的Zp值及η值如表1，未生產(chǎn)設(shè)計上布置的Z1，計算的Z值及η值如表2。從表中η值看出在一次性加料條件下，PL離心機逸出液相的速率在濾餅過濾固定層離心機速率120％以上，在連續(xù)進料的條件下其η值還要高，實踐證明以PL650為例高達200％以上。  

            表1衛(wèi)生產(chǎn)品PL離心機Z1、Z、h值  
            機型     Z1p    Zpη  
            PL      4001814.561.23  
            PL      6502417.671.36  

            表2  
            機型     Z1p    Zpη  
            P       10002419.851.20  
            P       12502815.851.76  
   3.2.2過濾固相顆粒大小的適應(yīng)性  
    由于過濾原理和卸料方式等所決定，生產(chǎn)規(guī)模用濾餅過濾固定層離心機在不加助濾劑的條件下可過濾固相顆粒當(dāng)量直徑定為≥5μm，原因是細顆粒比阻大限制了厚層濾餅的過濾作業(yè)和易結(jié)成堅硬的濾餅增大卸料的難度。對PL離心機來說，卸料難易不受顆粒大小的影響（PL離心機轉(zhuǎn)子壁無孔表面光潔，卸料過程中固相物對過濾介質(zhì)的壓力為負(fù)值），只要能過濾均能達到100％的卸除。再則理論上無濾餅過濾，在過濾過程中速率不受濾餅比阻的影響，因而相對于濾餅過濾固定層離心機PL離心機對固相顆粒大小有大的適應(yīng)性。  

    無濾餅過濾的前提是實現(xiàn)過濾過程中理論上的零泄漏（逸出的濾液中固相含量為零），在零泄漏的條件下，PL離心機可過濾的固相顆粒能否小于濾餅過濾固定層離心機所限定的顆粒值，能否滿足生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)量，這兩者是決定PL離心機適應(yīng)性的問題。  

    懸浮液進入PL離心機轉(zhuǎn)子，在離心力場中顆粒a的沉降力Fc，根據(jù)stokes定律：…………………（7）式中：ρs-固相密度；d－顆粒當(dāng)量直徑；  
    濾液通過濾板側(cè)面過濾介質(zhì)的流動對顆粒產(chǎn)生的推動力Fa:…………………（8）  
            式中：uL－液相流速,uL=βpr；β－過濾介質(zhì)特性參數(shù),β＝q0/p0 0－過濾介質(zhì)兩面壓差q0－在p0壓差下水通過過濾介質(zhì)的速率；r－在半徑r處的濾相壓力,pr＝1/2ρLω2（r2-r02）；us－固相顆粒切向移動速度；固相顆粒在離心力場中只有徑向速度，切向速度為零，式（8）寫成：……………（8’）  
    顆粒d在液相中不沉積在過濾介質(zhì)表面的臨界條件：…………………（9）式中：f－過濾介質(zhì)表面與固相顆粒間的摩擦系數(shù)；
    在r至r0區(qū)間液相通過過濾介質(zhì)的量：…………………（10）式中：A－r至r0區(qū)間過濾介質(zhì)總面積，A＝（r－r0）h1Z1；h1－過濾介質(zhì)面的寬度；Ф－懸浮液中固相體積百分?jǐn)?shù)；  
    根據(jù)式（7）（8）（9）的關(guān)系，式（10）寫成：
    …………………（11）式（11）為液相從過濾介質(zhì)逸出量，進料量為：…………………（12）式（12）V0=f（r）以圖11表達：按ab線進料，即加料量從b到a遞減，在這條件下固相泄漏率為零，平均進料量達zui大值是理想狀態(tài)。由于遞減的進料方式控制困難，在應(yīng)用上被擯棄。實際采用ac線上方的de線，V0值處于恒定狀態(tài)。ac線進料量在式（11）中表示r＝r2，固相泄漏始終保持為零，以青霉素鉀鹽在PL650離心機上過濾為例：按式<12>計算值～3500L/h，進料量平均為3000L/h測定不出固相泄漏。按de線進料在式（11）表示r＞r2，出現(xiàn)固相泄漏。按de線的位置視允許固相泄漏和需要進樣量二者綜合指標(biāo)而定，以氫氧化鋇水溶液加硫酸～20℃時析出硫酸鋇（d≈2μm）的水懸浮液在PL650離心機上過濾為例：按r＝r2計算，V0值為430L/h，當(dāng)實際進料量為810L/h時，固相泄漏率為固相總量3.08％。以衣康酸生產(chǎn)中活性炭過濾為例：在r＝r2的條件下V0計算值為860L/h，在生產(chǎn)應(yīng)用上平均進料量約為1200L/h，固相泄漏率為固相總量的1.25％。
   以生產(chǎn)和實驗中數(shù)據(jù)可看出：（1）在ac線下方進料可實現(xiàn)固相零泄漏；（2）對固相當(dāng)量直徑2～5μm的懸浮液過濾可以通過延長加料時間（減少V0值）使固相加滿轉(zhuǎn)子（沉積到r2的位置）或在固相泄漏允許范圍內(nèi)加大進料量。說明PL系列離心機可滿足固相當(dāng)量直徑≥2μm懸浮液的生產(chǎn)規(guī)模的要求。  

    固相當(dāng)量直徑≥5μm的懸浮液過濾時，因進料慣性影響（如圖12所示），固相在過濾介質(zhì)面呈弧線型沉積，過濾面的利用率為總面積50～75％（顆粒越大越接近下限），確定進料量時應(yīng)考慮這因素。  

    PL離心機除過濾速率和適應(yīng)性優(yōu)于濾餅過濾離心機外，同時具備卸料*，不破壞晶形，密閉性能好等特點。 

    4 結(jié)語 
 
    原料藥成品過濾離心機在當(dāng)今上推出藥用臥式刮刀卸料離心機、翻袋離心機等為能符合GMP及通過FDA認(rèn)證的機型。由于制藥、生物工程、精細化工等工業(yè)不斷發(fā)展，在離心過濾領(lǐng)域?qū)⒉粩嗤瞥龇弦蟮男聶C型，離心過濾干燥一體機就是新推出的一種機型，另在一些藥品生產(chǎn)領(lǐng)域受某些條件的限制亦采用按特性要求改造的其它機型，如三足式刮刀卸料、吊袋卸料離心機等。  

    PL離心機為我國自主創(chuàng)新的機型，已開發(fā)的PL400、PL650兩種中小機型，其中PL650通過部級鑒定和小批生產(chǎn)，在青霉素鉀鹽分離、衣康酸脫色脫味的活性炭分離、茶皂素提取的液—固分離等應(yīng)用均取得好的效果。實踐證明旁側(cè)過濾原理的可靠，根據(jù)這原理制造的機型*可替代當(dāng)今國外推薦的幾種濾餅過濾固定層離心機。若以原料藥單位產(chǎn)量為基數(shù)，PL離心機有相對低的使用成本和制造成本。