【制藥網(wǎng) 政策法規(guī)】 為規(guī)范和指導(dǎo)CAR-T類(lèi)產(chǎn)品的變更研究和申報(bào)，6月26日，國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心網(wǎng)站發(fā)布《關(guān)于公開(kāi)征求〈自體CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)變更研究問(wèn)題與解答(征求意見(jiàn)稿)〉意見(jiàn)的通知》。征求意見(jiàn)時(shí)限為自發(fā)布之日起一個(gè)月。
 

　　該文件主要適用于自體 CAR-T 產(chǎn)品，其他自體細(xì)胞治療產(chǎn)品的藥學(xué)變更研究，例如 TCR-T 細(xì)胞、TIL 細(xì)胞、成體干細(xì)胞等產(chǎn)品，如經(jīng)評(píng)估適用，也可以參考。
 

　　根據(jù)意見(jiàn)稿，基于 CAR-T 產(chǎn)品的特殊性和變更研究的復(fù)雜性，建議在研發(fā)期間提早制定 CAR-T 產(chǎn)品變更研究的研發(fā)計(jì)劃和策略，減少非預(yù)期變更對(duì)產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)程的影響。并建議申請(qǐng)人/持有人基于研發(fā)階段、變更事項(xiàng)等情況，進(jìn)行變更風(fēng)險(xiǎn)分析，科學(xué)設(shè)計(jì)相應(yīng)的變更研究方案。
 

　　對(duì)于自體 CAR-T 產(chǎn)品變更研究的特殊性，意見(jiàn)稿指出，CAR-T產(chǎn)品變更研究需要對(duì)細(xì)胞生產(chǎn)過(guò)程中的各種變量有深刻的理解和合理的控制，同時(shí)需要關(guān)注質(zhì)量管理體系的有效性。需重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容包括供者細(xì)胞采集運(yùn)輸過(guò)程，原材料審計(jì)和質(zhì)量控制，生產(chǎn)廠房、公共設(shè)施、工藝路線的設(shè)計(jì)，混淆、污染及交叉污染防控的策略，質(zhì)量分析方法的適用性以及生產(chǎn)、檢驗(yàn)人員與產(chǎn)能的匹配性等多個(gè)方面。
 

　　對(duì)于變更可比性研究，意見(jiàn)稿指出，CAR-T產(chǎn)品可比性研究可采用兩種策略：變更前后批次的頭對(duì)頭對(duì)比分析(side-by-side comparison)和變更后批次與歷史批次數(shù)據(jù)的對(duì)比分析?？紤]到工藝和質(zhì)量分析等的變異性，如條件允許，建議申請(qǐng)人/持有人優(yōu)先采用頭對(duì)頭的可比性分析策略。同時(shí)，輔以與歷史批次的數(shù)據(jù)對(duì)比分析，包括評(píng)估生產(chǎn)用物料、生產(chǎn)操作人員、生產(chǎn)設(shè)備、分析方法等方面的差異對(duì)可比性分析的影響。
 

　　意見(jiàn)稿還提出了一些常見(jiàn)的問(wèn)題與技術(shù)要求，并給與答復(fù)。如針對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地、生產(chǎn)線發(fā)生“鏡像”增加，但生產(chǎn)工藝、批次規(guī)模等均不改變，應(yīng)如何開(kāi)展變更相關(guān)研究這一問(wèn)題，其答復(fù)道：
 

　　臨床試驗(yàn)期間，如發(fā)生生產(chǎn)場(chǎng)地、生產(chǎn)線的“鏡像”增加，新增的生產(chǎn)場(chǎng)地需符合 GMP 要求。在廠房布局、質(zhì)量管理體系不變的前提下，需充分評(píng)估新增生產(chǎn)場(chǎng)地或生產(chǎn)線后的生產(chǎn)環(huán)境、公共設(shè)施、生產(chǎn)人員、分析檢測(cè)人員及設(shè)備等是否滿足生產(chǎn)的需求。場(chǎng)地變更后需在新的生產(chǎn)廠房進(jìn)行無(wú)菌工藝模擬驗(yàn)證，并執(zhí)行至少三個(gè)批次的生產(chǎn)，驗(yàn)證其是否可正常運(yùn)行并穩(wěn)健地生產(chǎn)出質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)的樣品。同時(shí)，對(duì)場(chǎng)地變更前后的樣品開(kāi)展充分的可比性研究，具體參考本文一般原則和建議部分。上市后階段，如發(fā)生生產(chǎn)場(chǎng)地和生產(chǎn)線的變更，可參考上述臨床 試驗(yàn)期間變更的基本要求開(kāi)展評(píng)估和研究,同時(shí)，需要更加縝密的計(jì)劃、更加充分的研究和更加謹(jǐn)慎的評(píng)估。此外，需開(kāi)展產(chǎn)能驗(yàn)證研究，驗(yàn)證條件應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品生產(chǎn)模式、廠房布局和工藝特點(diǎn)，盡可能模擬擴(kuò)大產(chǎn)能后不同生產(chǎn)區(qū)域或操作間同時(shí)段的相同或不同工序的最差生產(chǎn)條件(建議重點(diǎn)關(guān)注人員干預(yù)多、混淆風(fēng)險(xiǎn)大、產(chǎn)品暴露或復(fù)雜工序等操作步驟)?？紤]到不同產(chǎn)品的生產(chǎn)模式存在差異，建議申請(qǐng)人/持有人開(kāi)展研究前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。
 

　　而針對(duì)在生產(chǎn)場(chǎng)地、生產(chǎn)線變更的同時(shí)變更生產(chǎn)工藝，如改變細(xì)胞培養(yǎng)操作，改變培養(yǎng)基組分等，應(yīng)如何開(kāi)展可比性研究這一問(wèn)題，其答復(fù)道：
 

　　鼓勵(lì)申請(qǐng)人/持有人通過(guò)工藝優(yōu)化提高產(chǎn)品安全性有效性，同時(shí)合理安排變更計(jì)劃，積累工藝和產(chǎn)品相關(guān)知識(shí)，深入探索工藝變更對(duì) CAR-T 產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 場(chǎng)地變更如伴隨工藝改變，建議結(jié)合產(chǎn)品研發(fā)階段、場(chǎng)地變更前生產(chǎn)和臨床使用等情況，基于變更事項(xiàng)對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性等影響的程度進(jìn)行評(píng)估，參考本文一般原則和建議部分開(kāi)展相應(yīng)可比性研究。對(duì)于變更工藝步驟，建議開(kāi)展針對(duì)性的取樣檢驗(yàn)和研究。例如可以增加連續(xù)取樣頻次，基于對(duì)工藝過(guò)程的理解，開(kāi)展適宜的工藝性能監(jiān)測(cè)。也可以通過(guò)開(kāi)展擴(kuò)展的檢驗(yàn)分析或采用更精確的檢 驗(yàn)方法，細(xì)化對(duì)變更后中間產(chǎn)物和產(chǎn)品的質(zhì)量屬性的研究，以加強(qiáng)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)管控等。對(duì)于變更生產(chǎn)用原材料，請(qǐng)參考問(wèn)題3、4開(kāi)展變更研究。研究時(shí)建議納入多個(gè)代表性批次，關(guān)注對(duì)比項(xiàng)目的全面性、預(yù)設(shè)可比性驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置的合理性、檢測(cè)方法的有效性和檢測(cè)結(jié)果分析的客觀性等。研究結(jié)果應(yīng)證明變更后的工藝能穩(wěn)健地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的 CAR-T 產(chǎn)品。
 

　　免責(zé)聲明：在任何情況下，本文中的信息或表述的意見(jiàn)，均不構(gòu)成對(duì)任何人的投資建議。