【制藥網(wǎng) 政策法規(guī)】為進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)藥物免疫毒性的非臨床研究與評價(jià)，提高企業(yè)研發(fā)效率，近日國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《藥物免疫毒性非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。該指導(dǎo)原則適用于藥物的免疫毒性非臨床評價(jià)，不包括細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品、佐劑疫苗、血液制品。
 

　　根據(jù)指導(dǎo)原則，藥物免疫毒性非臨床安全性研究一般應(yīng)當(dāng)在經(jīng)過藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范(GLP)認(rèn)證的機(jī)構(gòu)開展，并遵守 GLP。對于某些采用特殊的病原體、特殊的試驗(yàn)設(shè)施(如宿 主抵抗力試驗(yàn)等)、特殊指標(biāo)檢測等難以滿足 GLP 要求的特殊情況，應(yīng)盡可能地最大限度遵循 GLP，保證數(shù)據(jù)的真實(shí)、完整、可溯源。
 

　　該指導(dǎo)原則包括證據(jù)權(quán)重分析評價(jià)策略、免疫毒性非臨床評價(jià)關(guān)注點(diǎn)、免疫毒性研究方法的選擇、免疫毒性非臨床研究的時(shí)間安排4項(xiàng)基本內(nèi)容。
 

　　其中，指導(dǎo)原則指出，在藥物研究和開發(fā)的過程中，需要對其免疫毒性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，通常包括：對藥物的結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制、同類藥物數(shù) 據(jù)等一般信息進(jìn)行全面調(diào)研；在人和/或動物細(xì)胞、組織器官 中進(jìn)行體外或離體試驗(yàn)獲得靶向和非靶向免疫效應(yīng)信息；在相關(guān)動物種屬中進(jìn)行體內(nèi)毒性研究等。一般采用基于 WoE 的 風(fēng)險(xiǎn)評估策略，分層開展免疫毒性研究。
 

　　針對免疫抑制，指導(dǎo)原則提出當(dāng)藥物潛在的免疫抑制來源于藥理作用的放大，且藥理學(xué)試驗(yàn)和/或一般毒理學(xué)試驗(yàn)中觀察到的效應(yīng)/反應(yīng)可以直接預(yù)測其在人體的反應(yīng)時(shí)，則不需要附加的免疫毒性研究。當(dāng)藥物的潛在免疫抑制作用特征不明確或已有一般毒理學(xué)試驗(yàn)中不能明確免疫系統(tǒng)受影響的特定部分/功能時(shí)，應(yīng)考慮開展附加的免疫毒性研究，評估藥物對整體免疫應(yīng)答功能和/或關(guān)鍵免疫細(xì)胞的影響。
 

　　若需開展試驗(yàn)以評價(jià)免疫系統(tǒng)發(fā)育毒性風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)原則提出，應(yīng)采用相關(guān)動物種屬，并基于不同動物種屬免疫系統(tǒng)發(fā)育時(shí)間的差異，采用合適的給藥方案以覆蓋預(yù)期的發(fā)育時(shí)期以及入組兒科患者的預(yù)期年齡。應(yīng)科學(xué)合理地設(shè)置免疫相關(guān)終點(diǎn)，可考慮以下指標(biāo)：整體免疫功能(如 TDAR 試驗(yàn))；免疫表型分析；NK 細(xì)胞活性、巨噬細(xì)胞/中性粒細(xì)胞功能、T 淋巴細(xì)胞功能等。
 

　　對于免疫毒性非臨床研究的時(shí)間安排，指導(dǎo)原則指出一般應(yīng)在藥物應(yīng)用于大規(guī)模人群(通常為Ⅲ期臨床試驗(yàn))之前，根據(jù)評價(jià)需求完成充分的附加免疫毒性研究。當(dāng)附加免疫毒性研究結(jié)果為陽性時(shí)，若經(jīng)評估需開展進(jìn)一步免疫毒性研究，可根據(jù)藥物作用性質(zhì)和臨床試驗(yàn)類型確定相關(guān)研究的時(shí)間安排。
 

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