【制藥網(wǎng) 政策法規(guī)】為鼓勵創(chuàng)新，進一步指導我國細胞治療產(chǎn)品臨床藥理學研究，近日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布《細胞治療產(chǎn)品臨床藥理學研究技術指導原則(征求意見稿)》(以下簡稱征求意見稿)，公開征求意見至7月25日。
 

　　指導原則所涵蓋的細胞治療產(chǎn)品是指來源、操作和臨床試驗過程符合倫理要求，按照藥品管理相關法規(guī)進行研發(fā)和注冊申報，用于治療疾病的人體來源活細胞產(chǎn)品。基于目前的技術，細胞治療產(chǎn)品主要包括人源干細胞及其衍生細胞治療產(chǎn)品、免疫細胞治療產(chǎn)品及經(jīng)基因修飾/改造的細胞治療產(chǎn)品等。征求意見稿表示，指導原則不適用于輸血用的血液成分，已有規(guī)定的、未經(jīng)體外處理的造血干細胞移植、生殖相關細胞以及由細胞組成的組織、器官類產(chǎn)品等。
 

　　征求意見稿對劑量探索、細胞動力學和藥效動力學、暴露-效應關系、定量藥理學模型應用、免疫原性等5項細胞治療產(chǎn)品臨床藥理學研究內容進行了具體的闡釋。
 

　　征求意見稿指出，劑量探索階段的研究包括安全耐受性、細胞動力學特征、生物活性、初步的臨床治療效果及機制驗證等多個方面，可基于具體細胞治療產(chǎn)品類型、特點(如是否基因修飾等)，結合現(xiàn)有技術手段和科學認知，確定相應階段具體研究目的。并指出，劑量探索研究通常需根據(jù)產(chǎn)品特性，結合已有相關研究結果，綜合考慮受試人群、首次人體試驗起始劑量、劑量探索方案、樣本量、給藥方案、相關評價指標的采樣點設計及生物樣品檢測方法等多方面因素，合理設計試驗。
 

　　在細胞動力學中，征求意見稿指出，對于因缺乏特異性標記物導致無法區(qū)分內源性和外源 性細胞及其衍生物時，可通過相應細胞及其衍生物的變化趨勢來表征細胞治療產(chǎn)品在體內的存續(xù)狀態(tài)。干細胞相關產(chǎn)品通常利用其自我更新、多向分化潛能及免疫調節(jié)特性來治療疾病或修復組織，鼓勵開展干細胞治療產(chǎn)品體內過程研究，重點關注細胞的活力、體內的分布/遷移、增殖與分化能力和相關生物學功能。
 

　　藥效動力學主要研究細胞治療產(chǎn)品對機體的作用、潛在機制及其定量規(guī)律。細胞治療產(chǎn)品在體內可能分泌或刺激分泌特定的蛋白或其他活性成分，監(jiān)測這些成分在體內的動力學特性有助于提供對療效潛力的早期解讀，在證明藥物的安全性和有效性方面發(fā)揮重要作用。
 

　　征求意見稿還指出，開展細胞治療產(chǎn)品暴露-效應關系研究，以細胞動力學參數(shù)和藥效學指標分別定量描述藥物體內暴露(包括系統(tǒng)暴露與靶部位暴露)和安全有效性，進而開展藥物劑量-暴露-效應關系研究，可為科學解釋研究結果、尋找最佳劑量及制定不同患者人群給藥方案提供支持性證據(jù)。例如當前已獲批上市的 CAR-T 類產(chǎn)品，暴露量指標除包括 Cmax 和 AUC0-28d 外，還建議考察 Cmax/Tmax等表征擴增速率的相關指標。用于腫瘤治療時，療效指標建議綜合考慮近期療效和遠期療效相關指標及相關標志物，安全性相關的指標包括臨床重點關注的不良反應(AEs)，如細胞因子釋放綜合征(CRS)、免疫效應細胞相關神經(jīng)毒性綜合征(ICANS)和其他潛在不良事件等。
 

　　征求意見稿還對兒科人群相關考慮、聯(lián)合用藥的考慮、預處理相關考慮等進行了說明。其中，關于生產(chǎn)變更的考慮，征求意見稿指出，目前國內已上市的細胞治療產(chǎn)品主要為免疫細胞類的嵌合抗原受體T細胞治療產(chǎn)品(CAR-T)產(chǎn)品，如產(chǎn)品在上市后擬進行生產(chǎn)變更，當變更情況可能影響產(chǎn)品的體內過程和/或療效時，申請人一般需要開展相關研究或提供相關數(shù)據(jù)以證明變更前后產(chǎn)品具有可比性。
 

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