【制藥網(wǎng) 產(chǎn)品資訊】近日，艾伯維宣布Bcl-2抑制劑維奈克拉(Venetoclax，商品名Venclexta)聯(lián)合阿扎胞苷一線治療高危骨髓增生異常綜合征(HR-MDS)的三期臨床VERONA宣告失敗。這一消息在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域掀起波瀾，再次凸顯了新藥研發(fā)之路的艱難險(xiǎn)阻。
 

　　從關(guān)鍵數(shù)據(jù)來(lái)看，此次試驗(yàn)的總生存期(OS)結(jié)果不盡人意，風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為0.908，這一數(shù)值接近1，意味著維奈克拉聯(lián)合方案與對(duì)照組在生存獲益上幾乎沒(méi)有差異；而p值為0.3772，遠(yuǎn)高于通常用于判定統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的0.05閾值，這表明試驗(yàn)結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不具備顯著意義，即維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷的方案未能明顯延長(zhǎng)HR-MDS患者的總生存期。
 

　　HR-MDS是一組起源于造血干細(xì)胞的異質(zhì)性髓系克隆性疾病，其疾病異質(zhì)性非常強(qiáng)。不同患者的骨髓細(xì)胞形態(tài)、遺傳學(xué)特征、分子生物學(xué)改變等存在顯著差異。這種異質(zhì)性導(dǎo)致不同患者對(duì)Bcl-2抑制劑的敏感性不同，使得藥物難以對(duì)所有患者都產(chǎn)生理想療效。同時(shí)，Bcl-2抑制劑作用于白血病細(xì)胞的凋亡通路，但骨髓基質(zhì)細(xì)胞的保護(hù)作用削弱了其療效，使得白血病細(xì)胞難以被有效清除。此外，HR-MDS患者存在多種基因突變，突變譜的差異是影響B(tài)cl-2抑制劑藥物響應(yīng)的關(guān)鍵因素之一。例如TP53突變、ASXL1、EZH2等都可能影響B(tài)cl-2抑制劑的療效，不同突變組合對(duì)藥物響應(yīng)的影響更為復(fù)雜，進(jìn)一步增加了治療的難度。
 

　　目前HR-MDS的標(biāo)準(zhǔn)治療為去甲基化藥物單藥。維奈克拉作為全球頭款Bcl-2抑制劑，此前在慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)和急性髓系白血病(AML)等適應(yīng)癥上取得了一定成功，其維聯(lián)合方案本在HR-MDS治療領(lǐng)域被寄予厚望，有望突破現(xiàn)有療法的生存瓶頸，但此次研發(fā)失敗的消息無(wú)疑給HR-MDS的治療前景蒙上了一層陰影，對(duì)于其他正在研發(fā)Bcl-2抑制劑的企業(yè)來(lái)說(shuō)，這一失敗案例也為他們敲響了警鐘，促使他們重新審視研發(fā)策略和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。
 

　　實(shí)際上，在HR-MDS的研發(fā)歷程中，CD47抗體和Bcl-2抑制劑這兩類(lèi)具有開(kāi)創(chuàng)性的First-in-Class(FIC)藥物，接連遭遇挫折。其中，CD47抗體Magrolimab曾被寄予厚望，其研發(fā)基于CD47-SIRPα信號(hào)通路在腫瘤免疫逃逸中的關(guān)鍵作用，旨在通過(guò)阻斷該通路，激活巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬作用，從而達(dá)到治療HR-MDS的目的。然而，2024年歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)(EHA)會(huì)議上公布的3期研究數(shù)據(jù)給這一希望潑了冷水。最終，吉利德因療效不佳，在2024年3月終止了Magrolimab聯(lián)合阿扎胞苷治療高風(fēng)險(xiǎn)MDS的3期臨床ENHANCE研究。
 

　　盡管前路艱難，但在HR-MDS治療的困境中，新一代療法的出現(xiàn)為這一領(lǐng)域帶來(lái)了新的希望，而技術(shù)的迭代優(yōu)化則是其中的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力。
 

　　例如，康方生物自主研發(fā)的新一代CD47抗體AK117，在技術(shù)層面展現(xiàn)出諸多優(yōu)勢(shì)。AK117是一種IgG4骨架的CD47抗體，康方生物在研發(fā)過(guò)程中對(duì)其進(jìn)行了精心的工程改造，以最大限度地減少Fc區(qū)依賴性效應(yīng)子功能的激活，從而獲得良好的血液學(xué)安全性和強(qiáng)大的促吞噬活性。臨床前研究數(shù)據(jù)表明，AK117在安全性上相較于同類(lèi)產(chǎn)品有了明顯提升，有望突破CD47抗體在HR-MDS治療中的安全性瓶頸。
 

　　亞盛醫(yī)藥的Bcl-2抑制劑APG-2575同樣在技術(shù)優(yōu)化上取得了進(jìn)展。APG-2575是一款在研的新型選擇性Bcl-2抑制劑，目前正針對(duì)包括復(fù)發(fā)/難治性AML在內(nèi)的多種血液惡性腫瘤開(kāi)展臨床試驗(yàn)。其具備積極的臨床前和早期臨床數(shù)據(jù)，讓人們對(duì)APG-2575在HR-MDS治療上充滿期待，或許它能為HR-MDS患者帶來(lái)新的生機(jī)。
 

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