【中國制藥網(wǎng) 技術(shù)文章】對于制藥人來說2015年是波瀾起伏的一年，也是欣喜與變革的一年，更是充滿機(jī)遇與挑戰(zhàn)的一年。多個制藥大事件引起業(yè)內(nèi)巨大震動，藥企在痛苦、郁悶、抉擇中迎來2016年。從“7.22慘案”的藥物臨床實驗數(shù)據(jù)自查核查，到國家食品藥品監(jiān)督管理局的“隱形風(fēng)暴的飛行檢查”，再加上仿制藥的“限期(2018年底前)完成的一致性評價”，每一個政策都牽動著制藥人敏感脆弱的神經(jīng)。對于藥企來說，前兩個政策可能還存在些許僥幸，但是仿制藥的限期一致性評價是企業(yè)能否生存必須跨過的一道坎。還剩下兩年不到的時間，企業(yè)需要比照原研藥，完成藥學(xué)等效性(PE)、生物等效性(BE)，甚至治療等效性(TE)等一致性評價，未通過者將被注銷藥品的批準(zhǔn)文號。


在如此“嚴(yán)厲”的新政下，制藥企業(yè)們紛紛尋找自己的出路。面臨的挑戰(zhàn)是如何能夠在如此短的時間內(nèi)達(dá)成這一目標(biāo)，特別是以有制劑難度的品種(如難溶性口服固體制劑、緩控釋制劑、腸溶制劑、pH值依賴型制劑、治療窗狹窄藥物制劑)為主營的藥企更是進(jìn)入了緊急狀態(tài)。在這一緊迫的時間窗口中，對藥品的設(shè)計與工藝的設(shè)計做出調(diào)整無疑要傷筋動骨，時間周期上也很難在限期內(nèi)達(dá)成。當(dāng)務(wù)之急是集中優(yōu)勢資源，深挖現(xiàn)有工藝對產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性(Critical Quality Attributes，CQAs)提升的潛力。

雖然在仿制藥研發(fā)早期，通過質(zhì)量源于設(shè)計(Quality by Design，QbD)的理念與實踐，積累了一定的經(jīng)驗，但現(xiàn)在面對的是如何在原有工藝的基礎(chǔ)上再提升，往往需要重新審視整個制藥過程，尋找新的機(jī)會，亦或在既定的設(shè)計空間內(nèi)探索優(yōu)化的設(shè)置。傳統(tǒng)的單因子、試錯法的工藝改進(jìn)方法不僅費(fèi)時費(fèi)力，也很難在有限的時間內(nèi)取得理想的效果，如今需要的是更的方法。藥品研發(fā)與生產(chǎn)過程中積累大量數(shù)據(jù)是不容忽視的寶貴資源，先進(jìn)的數(shù)據(jù)分析將成為挖掘數(shù)據(jù)背后隱藏的巨大價值，提升藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵技術(shù)手段，在先進(jìn)的制藥行業(yè)中得到了廣泛的應(yīng)用，并取得了的成效。

JMP是SAS旗下的品牌，作為一款業(yè)界的交互式可視化統(tǒng)計探索軟件，囊括了業(yè)務(wù)可視化、探索性數(shù)據(jù)分析(EDA)、數(shù)據(jù)挖掘、建模預(yù)測、實驗設(shè)計、可靠性及統(tǒng)計過程控制等為產(chǎn)品質(zhì)量管理與持續(xù)改進(jìn)的完整解決方案，20多萬的用戶、行業(yè)共同見證JMP數(shù)據(jù)分析的魅力。下面我們通過質(zhì)量改進(jìn)的幾個關(guān)鍵環(huán)節(jié)來體驗一下JMP的強(qiáng)大功能，以及給用戶帶來的巨大價值。

　　1先進(jìn)的數(shù)據(jù)挖掘的方法快速掃描工藝過程的每個角落，快速鎖定影響藥品CQAs的關(guān)鍵因素，形成一階段的解決方案。

　　復(fù)雜的制藥工藝過程涉及大量過程因子，找到對于藥品CQAs影響的因子是關(guān)鍵的步，同時也是耗時耗力的苦差事，進(jìn)行幾十甚至上百因素的評估，即使對于有著豐富經(jīng)驗的專業(yè)人員也是很大的挑戰(zhàn)，任何疏漏將會影響后續(xù)工作的效果。傳統(tǒng)的分析方法如頭腦風(fēng)暴、魚骨圖、因果矩陣、失效模式分析很難在短期內(nèi)取得理想的效果。借助JMP的數(shù)據(jù)挖掘平臺就可以輕松的完成這一繁瑣的任務(wù)。而且其操作非常簡單易學(xué)，毫不夸張地講，僅需數(shù)十分鐘便可完成從數(shù)據(jù)導(dǎo)入、分析到報告輸出的全過程。通過對藥品檢測與生產(chǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行決策樹分析，經(jīng)過數(shù)次拆分，用戶可以輕松獲得影響產(chǎn)品合格率的關(guān)鍵因素，以及保證產(chǎn)品合格(綠色表示合格品)的初步方案：Spray Rate小于404、Screen Size為3或4。在終方案確定之前，用戶就可以把這作為生產(chǎn)過程改進(jìn)的過渡方案了。


　2獨特的基于數(shù)據(jù)分析模型的預(yù)測刻畫器一鍵構(gòu)建更實際更全面的優(yōu)化方案。

藥品質(zhì)量的優(yōu)化過程往往涉及多個CQAs，而它們之間也會相互制約，需要全面地考慮其綜合的影響，詳細(xì)了解與分析其內(nèi)在的數(shù)學(xué)模型，否則難免顧此失彼。但在此過程中運(yùn)用到的復(fù)雜模型計算就足以讓大多數(shù)非統(tǒng)計專業(yè)的人士望而生畏。JMP特有的預(yù)測刻畫器將過程因素與CQAs之間錯綜復(fù)雜的數(shù)學(xué)模型，通過簡單易懂的圖形，生動的展現(xiàn)在用戶面前。運(yùn)用內(nèi)建的意愿函數(shù)同時兼顧數(shù)個CQAs的目標(biāo)，一鍵式完成同步優(yōu)化。即便如圖中針對三個具有如此復(fù)雜模型，且不同目標(biāo)的CQAs：Dissolution at 30 minutes, Granule Surface Area, Ribbon Density也能夠同樣一步完成優(yōu)化，找到優(yōu)的工業(yè)參數(shù)設(shè)定，使產(chǎn)品質(zhì)量改善邁出決定性的一步。


　3對優(yōu)化方案效果作出科學(xué)的評估，降低實施風(fēng)險。

工業(yè)放大是藥品制劑的核心與難點，因為隨著生產(chǎn)規(guī)模的放大，產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)極易發(fā)生偏移。通過模型計算得到的優(yōu)化方案投入生產(chǎn)后往往因為過程因素的波動無法收到預(yù)期的效果，而不得不再次尋找問題原因，甚至否定既定的方案。不僅造成人力物力的浪費(fèi)，更是消耗了寶貴的時間。JMP的蒙特卡洛模擬功能使得用戶能夠?qū)⑦^程因素的隨機(jī)波動融入模型，在CQAs的優(yōu)化方案實施前，對其做出科學(xué)的評估。一旦結(jié)果不及預(yù)期，可在模型預(yù)測刻畫器中找到影響大的過程因素波動，隨即可采取有效措施，確保終的質(zhì)量提升效果。


　4的實驗設(shè)計方法支持現(xiàn)有工藝的二次創(chuàng)新。

實驗設(shè)計方法無論在產(chǎn)品與工藝的研發(fā)(這一點將在“質(zhì)量源于設(shè)計QbD的理念和實踐”一文中詳細(xì)闡述)，還是在規(guī)模生產(chǎn)的持續(xù)改善中都發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。


經(jīng)過對現(xiàn)有工藝與生產(chǎn)數(shù)據(jù)分析探索，如果依然無法達(dá)到目標(biāo)要求時就需要借助實驗設(shè)計的方法進(jìn)一步拓展或深挖相應(yīng)的設(shè)計空間，進(jìn)行工藝的二次創(chuàng)新。JMP擁有全面、先進(jìn)、靈活，的實驗設(shè)計和分析能力!運(yùn)用JMP的“定制實驗設(shè)計”平臺，用戶可以完全按照實際情況(可用資源、問題特點、經(jīng)驗等)定制可行化的設(shè)計方案。特別是質(zhì)量優(yōu)化過程需要同時考慮藥品的配方與工藝參數(shù)多方面的因素影響，依靠傳統(tǒng)的實驗設(shè)計方法無法滿足如此復(fù)雜的實驗方案要求。定制設(shè)計就可以從容應(yīng)對這一難題，構(gòu)建科學(xué)的實驗方案，使得每一份投入的資源都發(fā)揮其大的功效，贏得寶貴的時間。

綜上所述，JMP所代表的數(shù)據(jù)分析方法論對藥品的質(zhì)量改善各個環(huán)節(jié)有著不可少的價值，幫助廣大制藥企業(yè)充分挖掘現(xiàn)有工藝數(shù)據(jù)背后蘊(yùn)藏的價值，在保證優(yōu)化效果的前提下，節(jié)約寶貴的資源，大大縮短整個質(zhì)量提升過程，迅速達(dá)到藥品一致性評價的要求。對于當(dāng)前形勢下，迫于藥品質(zhì)量與時間雙重壓力的國內(nèi)仿制藥行業(yè)來說，無疑是雪中送炭。（作者：jmp）