【制藥網(wǎng) 行業(yè)動態(tài)】在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，CD47 靶點曾如一顆璀璨的明星，閃耀著希望的光芒，被寄予厚望成為攻克癌癥的有力武器。然而，近年來，圍繞這一靶點的研發(fā)之路卻布滿荊棘，眾多藥企接連折戟，讓 CD47 靶點的前景蒙上了一層厚重的陰霾。?
 

　　CD47作為一種廣泛表達于多種癌細胞表面的跨膜糖蛋白，尤其是在血液腫瘤中呈現(xiàn)高表達狀態(tài)，其 “致癌機制” 較為明確。一方面，它與巨噬細胞表面的信號調(diào)節(jié)蛋白 α(SIRPα)結(jié)合，傳遞出 “別吃我” 的信號，有效抑制巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用，使得腫瘤細胞能夠巧妙躲避免疫系統(tǒng)的攻擊。另一方面，CD47 可與血小板反應(yīng)蛋白 - 1(TSP - 1)結(jié)合，抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并促進腫瘤細胞的增殖。鑒于此，CD47 被視為免疫逃逸的關(guān)鍵靶點，市場一度滿懷期待它能復(fù)刻 PD - 1 的成功傳奇。?
 

　　但現(xiàn)實卻給了科研人員和藥企沉重一擊。2025 年 6 月 30 日，輝瑞宣布終止 maplirpacept 在治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大 B 細胞淋巴瘤(DLBCL)中的 2 期臨床，理由是患者招募困難。而這一藥物正是輝瑞 2021 年以 22.6 億美元收購 Trillium 所獲得的核心資產(chǎn)之一。此前，Trillium 的另一種抗 CD47 產(chǎn)品 ontorpacept 已悄然從輝瑞的管線中消失。盡管輝瑞強調(diào)終止該臨床并非基于安全性或有效性的擔(dān)憂，且還將探索其在其他血癌中的應(yīng)用，但這一決定無疑給 CD47 靶點研發(fā)的火熱勢頭潑了一盆冷水。?
 

　　實際上，輝瑞并非唯一在 CD47 靶點上遭遇滑鐵盧的藥企。吉利德旗下的 magrolimab 多項臨床試驗因安全性問題屢屢受挫。在一項針對未經(jīng)治療的骨髓增生異常綜合征(MDS)的 3 期臨床中，263 名接受 magrolimab 治療的患者中，有 76.4% 發(fā)生了≥3 級治療相關(guān)不良事件(TEAEs)，更糟糕的是，magrolimab 增加了患者的死亡風(fēng)險(中位生存期 15.9 個月 VS 對照組 18.6 個月)。ALX Oncology 的 Evorpacept 也因療效不足，在早期研究中折戟沉沙。?
 

　　這些接連不斷的失利，讓市場對 CD47 靶點的前景從最初的滿懷憧憬轉(zhuǎn)變?yōu)槿缃竦囊蓱]重重。導(dǎo)致 CD47 靶點研發(fā)失敗的原因錯綜復(fù)雜，其中毒性與療效的平衡難題尤為突出。CD47 抗體高親和力容易被 “中和”，引發(fā) “抗原沉默”，為達到治療效果往往需要提高劑量。然而，CD47 在正常紅細胞上也呈現(xiàn)高表達，高劑量給藥會不可避免地帶來貧血、溶血等嚴重血液毒性問題。例如輝瑞的 maplirpacept 雖采用 SIRPα - IgG4 融合蛋白設(shè)計試圖減毒，但過度弱化結(jié)合力導(dǎo)致療效欠佳，最終又不得不采用高劑量給藥，臨床上仍出現(xiàn)了 30% 的血小板減少事件。?
 

　　盡管 CD47 靶點研發(fā)之路充滿坎坷，但行業(yè)并未因此而放棄。就在輝瑞宣布終止試驗的同一天，復(fù)宏漢霖與 HanchorBio 簽署重大對外許可協(xié)議，選擇逆勢加碼 CD47 領(lǐng)域。其看中的正是 HCB101 在血液安全性上的優(yōu)勢，從公布的 1 期臨床實驗結(jié)果來看，32 例晚期實體瘤或非霍奇金淋巴瘤患者中，貧血事件發(fā)生率為 17%，且均為 1 - 2 級，目前 HCB101 針對實體血液系統(tǒng)惡性腫瘤及實體瘤的試驗已推進至 2 期臨床。國內(nèi)的康方生物也在積極布局，其單抗萊法利(AK117)通過改造抗體的 CD47 蛋白結(jié)合構(gòu)像，減少與紅細胞的結(jié)合，在針對 MDS 的臨床 Ib 期臨床試驗中取得了一定成效，27 例患者中展現(xiàn)出了較好的緩解率。?
 

　　CD47 靶點從備受追捧到如今的接連折戟，無疑為整個生物醫(yī)藥行業(yè)敲響了警鐘。藥物研發(fā)之路本就充滿未知與挑戰(zhàn)，即使是看似具潛力的靶點，在實際研發(fā)過程中也可能遭遇諸多難以預(yù)料的困境。但每一次的挫折都是成長的磨礪，隨著科研人員對 CD47 靶點作用機制的深入理解，以及技術(shù)的不斷創(chuàng)新與突破，或許在未來的某一天，CD47 靶點能夠突破重重障礙，真正成為對抗癌癥的有力武器，為眾多患者帶來新的希望。
 

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